L’une des avancées les plus marquantes de la dernière décennie dans le traitement du cancer de l’ovaire est l’utilisation d’inhibiteurs de PARP (abréviation de poly adénosine diphosphate-ribose polymérase). Les inhibiteurs de PARP sont un type de médicament anticancéreux qui empêche l’enzyme PARP d’aider à réparer les dommages à l’ADN dans les cellules cancéreuses.
Les inhibiteurs de PARP sont un traitement important du cancer de l’ovaire, mais les patientes peuvent souvent développer une résistance à ces derniers. Cette résistance et comment la surmonter sont un domaine de recherche que Benjamin Bitler, PhD, membre du CU Cancer Center et professeur adjoint de sciences de la reproduction, a poursuivi avec des partenaires de recherche à travers le campus médical CU Anschutz et le pays.
Désormais, ses recherches en cours sont soutenues par un R37 MERIT Award d’une durée de sept ans, décerné par les National Institutes of Health pour fournir un soutien à long terme aux chercheurs dont la compétence et la productivité en recherche sont jugées supérieures.
Le prix était à l’origine une subvention R01 de cinq ans, mais a été converti en prix R37 en juillet, dit Bitler. Il financera la recherche et le développement de traitements thérapeutiques pour vaincre la maladie de résistance aux inhibiteurs de PARP, en se concentrant sur la façon de cibler la signalisation Wnt dans le cancer de l’ovaire résistant aux thérapies.
Entre les cellules et à l’intérieur des cellules, il existe une forme de communication qui fournit des signaux aux cellules pour qu’elles se développent, quand elles absorbent les nutriments et d’autres fonctions cellulaires. Ce réseau de communication au sein des cellules est médié par de multiples stimuli et l’un des stimuli qui active ce réseau est Wnt. Les Wnts sont des stimuli qui déclenchent essentiellement le réseau de signalisation au sein de la cellule pour rendre la cellule moins sensible aux chimiothérapies ainsi qu’aux inhibiteurs de PARP. »
Benjamin Bitler, PhD, membre du Centre de cancérologie CU
Travailler pour vaincre la résistance à la thérapie
Bitler a commencé à rechercher des inhibiteurs de PARP en tant qu’étudiant post-doctoral à l’Institut Wistar, alors qu’il s’agissait d’une thérapie émergente. Les inhibiteurs de PARP ont été initialement développés pour des patientes présentant des mutations BRCA1 et BRCA2, qui représentent environ 30 % des cancers de l’ovaire. L’utilisation des inhibiteurs de PARP a évolué de sorte que « maintenant, presque toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire recevront un inhibiteur de PARP lorsqu’elles seront traitées ici à l’Université du Colorado », a déclaré Bitler. « Malheureusement, la plupart de ces patients finissent par développer une résistance aux inhibiteurs de PARP. »
En 2015, lui et d’autres chercheurs ont commencé à développer des modèles uniques pour lutter contre la maladie de résistance aux inhibiteurs de PARP.
« Ce que nous avons découvert, c’est que la signalisation Wnt est l’un des principaux mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PARP », dit-il. Cette découverte révolutionnaire, publiée en 2019, a démontré qu’un mécanisme de résistance aux inhibiteurs de PARP est une élévation de la voie de signalisation Wnt.
« Cet article nous a préparé le terrain pour dire maintenant que nous avons ces modèles uniques de résistance aux inhibiteurs de PARP, nous avons une description du mécanisme par lequel ces patients développent potentiellement une résistance au traitement », explique Bitler. « La prochaine étape est quelles sont les options thérapeutiques que nous pouvons développer pour traiter la maladie de résistance aux inhibiteurs de PARP ? »
Potentiel pour traiter plusieurs types de cancer
Des recherches menées à Bitler, ainsi que dans d’autres laboratoires, ont révélé que la signalisation Wnt favorise un microenvironnement immunosuppresseur, qui correspond au cancer de l’ovaire en tant que cancer qui ne répond pas bien aux immunothérapies.
L’objectif, dit-il, est de développer un inhibiteur de Wnt qui empêchera l’activation des voies de survie – pour empêcher la signalisation Wnt de dire aux cellules cancéreuses de ne pas mourir et de réparer leur ADN, et de rendre les cellules moins sensibles aux chimiothérapies et aux inhibiteurs de PARP. Bitler et ses co-chercheurs travaillent en étroite collaboration avec Elmar Nurmemmedov, PhD, du John Wayne Cancer Center en Californie, qui a contacté Bitler avec un inhibiteur de Wnt prometteur qu’il développait.
« Là où nous en sommes actuellement, c’est que nous traversons certaines étapes avec la drogue (de Nurmemmedov) », explique Bitler. « Nous avons vu des cellules résistantes aux inhibiteurs de PARP dans la boîte de culture tissulaire mourir après un traitement avec l’inhibiteur de Wnt. re qu’un mois dans un prix de sept ans. «
Bitler a déclaré qu’il travaillait en étroite collaboration avec Bradley Corr, MD, membre du CU Cancer Center et professeur adjoint d’oncologie gynécologique, pour planifier des études animales qui permettront à l’équipe de recherche de développer et d’ouvrir des essais cliniques à la CU School of Medicine.
Un inhibiteur de Wnt efficace pourrait avoir un potentiel au-delà du traitement du cancer de l’ovaire résistant aux inhibiteurs de PARP, dit Bitler, et le voit être utilisé dans le traitement des cancers du sein, de la prostate et du pancréas. La recherche sur les inhibiteurs de Wnt rejoint également les recherches qu’il mène sur l’immunohistochimie multispectrale (mIHC) (LIEN Article précédent ?), qui est un moyen de caractériser la composition d’une tumeur. Le groupe sur le cancer de l’ovaire de l’Université du Colorado, y compris le Dr Bitler, a une demande de subvention en attente qui propose d’utiliser mIHC pour fournir une médecine de précision aux patients.
« Nous considérons le microenvironnement tumoral comme un organisme lui-même », explique Bitler. « Je pense que c’est un domaine que la recherche sur le cancer a souvent négligé en se concentrant uniquement sur les cellules cancéreuses, mais avec l’IHC multispectral, nous apprécions l’hétérogénéité du microenvironnement tumoral. Les tumeurs ne sont pas seulement constituées de cellules cancéreuses, alors nous pensons, sur la base de la littérature précédente, que le microenvironnement immunitaire de la tumeur est également dérégulé par cette voie Wnt dans les cellules immunitaires telles que les cellules T et les macrophages.
« Notre hypothèse est que l’utilisation d’un inhibiteur de Wnt tuera les cellules tumorales et reprogrammera les cellules immunitaires pour produire une réponse immunitaire anti-tumorale, et cela a des applications potentielles pour traiter plusieurs types de cancer », dit-il.
