Des chercheurs de l'hôpital universitaire de Bonn (UKB) et de l'université de Bonn ont découvert comment une petite molécule d'ARN naturellement présente dans le rein active un récepteur immunitaire muté, déclenchant ainsi une réaction en chaîne. En coopération avec l'Université technologique de Nanyang à Singapour et l'hôpital universitaire de Würzburg, entre autres, l'étude explique comment une mutation ponctuelle du récepteur immunitaire RIG-I transforme le système de défense de l'organisme en une force autodestructrice et provoque de graves maladies auto-immunes spécifiques à un organe. Les résultats ont été publiés dans la revue Science Immunology.
RIG-I est un capteur important du système immunitaire inné qui reconnaît l'ARN viral et active la défense antivirale. Cependant, certains changements dans le matériel génétique, appelés mutations, peuvent rendre RIG-I hypersensible, ce qui amène le récepteur immunitaire à confondre le propre ARN de l'organisme avec des intrus viraux. L’équipe de recherche a découvert que les souris porteuses d’une mutation RIG-I E373A associée à des patients développaient spontanément une néphrite de type lupique, une inflammation rénale grave et souvent mortelle. Contrairement au lupus classique, dans lequel l'inflammation se produit en raison de dépôts de complexes immuns, la maladie chez ces souris a été provoquée par une inflammation rénale directe déclenchée par le RIG-I muté.
Sommaire
Activateur caché et spécifique aux tissus de l'inflammation auto-immune
Des recherches plus approfondies ont montré qu'un ARN court et non codant appelé ARN-Y, produit en grande quantité dans le rein, se lie directement au RIG-I muté et déclenche son activation anormale.
Nous avons découvert que l’ARN-Y agit comme une fausse alerte pour le récepteur RIG-I muté, en particulier dans les cellules rénales. Ce dysfonctionnement local du système immunitaire déclenche une inflammation sévère similaire à la néphrite lupique humaine. »
Professeur Hiroki Kato, auteur correspondant, directeur de l'Institut d'immunologie cardiovasculaire de l'UKB et membre du groupe d'excellence ImmunoSensation2 à l'Université de Bonn
Des connaissances moléculaires au mécanisme de la maladie
« Grâce à des analyses moléculaires et structurelles avancées, nous avons pu montrer que le mutant RIG-I-E373A se lie à l'ARN-Y d'une manière inhabituelle, ce qui conduit à l'activation du récepteur même sans infection virale », explique le premier auteur Saya Satoh, doctorant à l'Université de Bonn dans le groupe de recherche du professeur Kato à l'UKB. « Cette activation anormale a amené les cellules rénales à produire de grandes quantités d'interférons et de chimiokines, ce qui a attiré les cellules immunitaires et déclenché une inflammation. » Cependant, les chercheurs ont également pu identifier une cible thérapeutique potentielle : le blocage de la voie de signalisation dite CCR2, qui recrute les monocytes appartenant aux globules blancs, réduit considérablement l'inflammation rénale chez les souris affectées.
Impact sur les maladies auto-immunes
Les mutations de RIG-I ont été associées à des maladies héréditaires rares telles que le syndrome de Singleton-Merten (SMS) et le lupus érythémateux disséminé (LED). Cette étude fournit des informations importantes sur la manière dont de telles mutations peuvent endommager de manière sélective des organes tels que le rein. Ces découvertes pourraient ouvrir la voie au développement de thérapies ciblées qui bloquent l’activation du RIG-I muté ou de ses ARN Y en interaction.
Institutions participantes et financement :
Outre l'UKB et l'Université de Bonn, les institutions suivantes ont participé à l'étude : Université technologique de Nanyang, Singapour, Hôpital universitaire de Würzburg, Allemagne, Université d'Okayama, Japon, Université de Kyoto, Japon. Le projet a été soutenu par le DFG, la stratégie d'excellence allemande EXC 2151 « Immunité aux acides nucléiques – Centre de recherche collaboratif TRR237 », l'Open Philanthropy dans le cadre du PANDEMIC ANTIVIRAL DISCOVERY PARTNERSHIP et le prix MOE AcRF Tier 1 du ministère de l'Éducation de Singapour.
