Le rôle de l’épissage de l’ARN dans l’une des formes les plus mortelles de cancer du pancréas

Dans cette interview, nous avons parlé à Adrian Krainer, professeur au Cold Spring Harbor Laboratory, de ses dernières recherches sur le rôle de l’épissage de l’ARN dans l’une des formes les plus mortelles de cancer du pancréas.

Pouvez-vous vous présenter et nous parler de votre parcours professionnel ?

Je suis Adrian Krainer, professeur au Cold Spring Harbor Laboratory. Mon laboratoire étudie les mécanismes d’épissage de l’ARNm, sa dérégulation dans le cancer et les maladies génétiques, et le développement de thérapies ciblées sur l’ARN.

Pourriez-vous nous parler de la pathologie de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), ainsi que des options de traitement actuellement disponibles ?

Il existe plusieurs sous-groupes de PDAC, avec différentes combinaisons de lésions et de caractéristiques génétiques. Les options de traitement comme la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie ou l’immunothérapie ont une efficacité limitée.

Plus de 90 % des patients PDAC meurent dans les cinq ans suivant le diagnostic. Pourquoi est-ce le cas, et quels progrès sont nécessaires pour que cette statistique change ?

La raison en est que dans la plupart des cas, au moment où la PDAC est diagnostiquée, elle est déjà à un stade avancé, généralement avec une propagation métastatique. La détection précoce au moyen de biomarqueurs prédictifs, d’informations mécanistes et de nouveaux médicaments de précision pourrait contribuer à améliorer les statistiques actuelles.

Votre étude visait à explorer le rôle d’un processus génétique appelé épissage de l’ARN dans le cancer du pancréas. Qu’est-ce que l’épissage de l’ARN et quelle est son importance pour la maladie ?

L’épissage d’ARN est une étape importante dans l’expression des gènes qui a lieu dans le noyau de la cellule et implique la coupure et la jonction de segments d’ARN. La plupart des gènes codant pour les protéines comprennent des segments codants d’ADN (exons), séparés par des segments non codants (introns). Lorsqu’un gène est activé, un ARN messager précurseur (pré-ARNm) est produit qui comprend également les exons et les introns. Ensuite, la machinerie d’épissage (spliceosome) localise les limites exon-intron, élimine précisément les introns et rejoint les exons appropriés, générant l’ARNm épissé. Maintenant, l’ARNm peut être exporté vers le cytoplasme de la cellule, où il est traduit par des ribosomes pour synthétiser une protéine.

L’épissage alternatif se produit lorsque les exons sont joints dans différentes combinaisons, de sorte qu’un gène peut donner naissance à deux ARNm ou plus et aux protéines correspondantes. Un épissage incorrect peut entraîner une maladie due à des mutations dans un gène qui affectent les caractéristiques pré-ARNm importantes pour l’épissage, des mutations dans des gènes codant pour des composants ou des régulateurs du spliceosome, ou un déséquilibre dans les quantités de protéines régulatrices.

Comment avez-vous découvert la protéine régulatrice d’épissage SRSF1 comme protéine d’intérêt pour cette étude ? Quel est le rôle de cette protéine dans l’épissage ?

Nous avons découvert cette protéine de liaison à l’ARN il y a plus de 30 ans et étudions ses fonctions depuis. Il appartient à une classe de protéines apparentées nécessaires à l’assemblage du spliceosome et à l’épissage. Les quantités de SRSF1 peuvent fluctuer, ce qui affecte les schémas d’épissage alternatif.

Il y a environ 15 ans, nous avons signalé que SRSF1 est présent à des niveaux anormalement élevés dans divers cancers, ce qui peut contribuer à la malignité, comme le cancer du sein. Dans la présente étude, dirigée par le boursier postdoctoral Ledong Wan, nous nous sommes concentrés sur le PDAC après avoir observé une corrélation entre une SRSF1 élevée et une diminution de la survie chez les patients PDAC.

Pourriez-vous nous dire comment vous avez mené votre recherche et quelles ont été vos principales conclusions ?

Nous avons utilisé des cellules, des organoïdes et des modèles de souris pour étudier les effets d’avoir trop ou trop peu de SRSF1 dans les cellules canalaires du pancréas. Nous avons conçu des souris qui, lorsqu’elles sont nourries avec une petite molécule dans leur alimentation, expriment le double de la quantité normale de SRSF1 dans le pancréas, ce qui provoque une inflammation. Si ces animaux sont également porteurs d’un oncogène Kras mutant – le moteur le plus courant de PDAC – l’augmentation de SRSF1 provoque une malignité plus précoce et plus grave.

Fait intéressant, chez les souris avec Kras mutant, il y a initialement une diminution des niveaux de SRSF1 comme moyen par lequel les cellules tentent de résister à la présence de Kras mutant. Mais finalement, SRSF1 échappe à ce contrôle et devient élevé (ou nous augmentons artificiellement ses niveaux comme mentionné ci-dessus), et maintenant il coopère avec le mutant Kras pour accélérer la formation et la croissance des tumeurs.

Nous avons identifié des changements dans l’épissage alternatif qui se produisent dans ces conditions de SRSF1 élevé, et à titre d’exemple, nous avons montré l’importance d’une version d’ARNm épissé codant pour une protéine réceptrice d’interleukine.

Dans votre étude, vous avez utilisé des organoïdes, de petites versions de tumeurs. Comment les organoïdes peuvent-ils influencer la recherche et la thérapeutique du cancer du pancréas ?

Les organoïdes sont des cultures 3D de cellules qui conservent mieux les propriétés importantes des organes d’origine que les cellules cultivées en culture 2D conventionnelle. Nous avons utilisé des organoïdes humains et de souris. Ils peuvent être facilement manipulés pour introduire ou supprimer des gènes, tester des médicaments candidats et mesurer les effets de ces traitements sur divers ARN, protéines, etc. Ainsi, les organoïdes peuvent accélérer la découverte de médicaments car ils peuvent être manipulés plus rapidement et à une échelle beaucoup plus grande que les souris. et donnent des résultats plus pertinents sur le plan physiologique que les cellules cultivées en 2D.

Comment vos découvertes, en particulier l’identification de SRSF1 comme essentiel pour la croissance de la PDAC, peuvent-elles avoir un impact sur le domaine du traitement et de la thérapeutique de la PDAC ?

La découverte que SRSF1 favorise la croissance du PDAC par des changements dans l’épissage alternatif nous donne une nouvelle façon de comprendre ce cancer. Une étude plus approfondie pourrait fournir des marqueurs pour une détection précoce et des cibles pour une intervention thérapeutique plus efficace. Par exemple, si un changement d’épissage alternatif clé est identifié, il devrait être possible de l’inverser à l’aide d’un type de médicament de précision appelé oligonucléotide antisens (ASO).

Quelle est l’importance de la recherche biologique fondamentale pour l’amélioration de la santé humaine?

Je pense que c’est essentiel. Même les efforts de développement de médicaments les plus appliqués dépendent de leur succès sur des découvertes fondamentales antérieures, et de nouvelles découvertes fondamentales sont la clé de l’innovation dans la découverte de médicaments.

Quelle est la prochaine étape pour vous et votre recherche ?

Nous avons encore beaucoup à faire pour comprendre pleinement l’interaction entre SRSF1 et Kras mutant dans PDAC, définir les médiateurs clés de cette interaction et des changements d’épissage pathologiques, et développer des ASO thérapeutiques. Plus largement, nous continuerons à étudier les mécanismes d’épissage et la dérégulation de l’épissage dans le PDAC et d’autres cancers et à explorer le plein potentiel des ASO.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

À propos d’Adrian Krainer

Adrian Krainer est professeur St. Giles au Cold Spring Harbor Laboratory et directeur adjoint de la recherche au CSHL NCI-designed Basic Cancer Center. Il a obtenu un doctorat. en biochimie à l’Université de Harvard. Ses recherches portent sur les mécanismes fondamentaux de l’épissage de l’ARN, le rôle du dérèglement de l’épissage dans les maladies génétiques et le cancer, et le développement de thérapies antisens. Il a développé l’ASO Spinraza, en collaboration avec Ionis Pharmaceuticals et Biogen, comme premier traitement pour l’amyotrophie spinale, une maladie neurodégénérative. Il a été élu à la National Academy of Sciences et à la National Academy of Medicine, et est le récipiendaire du Life Sciences Breakthrough Prize, du Wolf Prize in Medicine et du Lifetime Achievement Award de la RNA Society.