Les scientifiques ont déclaré que le mimétisme moléculaire entre les protéines humaines et les agents pathogènes peut conduire à tort à des anticorps attaquant les protéines humaines. Un tel événement peut provoquer des troubles auto-immuns transitoires ou chroniques.
Les personnes infectées par le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) souffrent souvent de thrombocytopénie, une affection associée à une faible numération plaquettaire. La cytokine thrombopoïétine régule la numération plaquettaire. Des études antérieures ont rapporté que la thrombocytopénie peut augmenter le taux de mortalité de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) d’environ cinq fois.
Sommaire
Thrombocytopénie et COVID-19
Les chercheurs ont révélé que la thrombocytopénie chez les patients COVID-19 est similaire à la thrombocytopénie immunitaire, c’est pourquoi les auto-anticorps ciblent par erreur la thrombopoïétine humaine (hTPO) et son récepteur, entraînant une diminution du nombre de plaquettes. Pour les patients avec et sans COVID-19, les chercheurs ont découvert que les traitements avec les agonistes des récepteurs TPO améliorent la thrombocytopénie, montrant qu’un ciblage erroné se produit avant que la TPO n’active le récepteur TPO.
Les scientifiques ont recherché une ressemblance moléculaire entre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et les épitopes humains de The Immune Epitope Database (IEDB). Un motif à cinq acides aminés, à savoir TQLPP, a été identifié et partageait une similitude structurelle avec les protéines Spike et hTPO. Dans la protéine de pointe, le motif est présent à la surface du domaine N-terminal (NTD), tandis que dans le cas de la hTPO, le motif est présent à l’interface avec un anticorps neutralisant.
Une nouvelle étude
Une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* Le serveur de préimpression émet l’hypothèse que l’infection par le SRAS-CoV-2 peut induire la production d’anticorps spécifiques au TQLPP contre son épitope pouvant réagir de manière croisée avec le hTPO. La présente recherche utilise des techniques de modélisation moléculaire et d’apprentissage automatique pour étudier la liaison d’un anticorps Fab de souris neutralisant la hTPO (TN1) à l’épitope Spike TQLPP en l’absence d’anticorps Spike TQLPP.
voie hTPO pour induire la production de plaquettes. Voie de signalisation JAK-STAT simplifiée dans les mégacaryocytes où hTPO active le récepteur TPO et déclenche des cascades de signalisation qui stimulent la production de plaquettes (44, 45). Créé avec BioRender.com.
La présente recherche construit un modèle composite de la protéine Spike et de TN1 en couplant une structure de hTPO complexée avec TN1 Fab avec un modèle glycosylé de pleine longueur publié de la protéine Spike. Pour cette recherche, les 26 premiers résidus contenant le motif TQLPP ont été utilisés à partir du modèle glycosylé basé sur PDB id 6VSB. À l’aide de simulations de dynamique moléculaire (MD), les chercheurs ont minimisé l’énergie et équilibré le complexe Spike-TN1.
Dans ce modèle, les chercheurs ont découvert que le trimère Spike formait un complexe avec trois anticorps Fab TN1. L’épitope TQLPP s’est avéré disponible pour l’anticorps sans rencontrer aucune inhibition des chaînes glycanes voisines. Généralement, les glycanes adjacents protègent le site de liaison des anticorps. Dans ce contexte, les chercheurs ont calculé l’écart quadratique moyen (RMSD) pour les régions TQLPP en utilisant 60 protéines Spike de la Protein Data Bank (PDB) pour confirmer la conformation de TQLPP.
La simulation MD, associée à hTPO et Spike NTD avec TQLPP complexé avec l’anticorps TN1, a permis d’évaluer le mimétisme moléculaire entre les zones d’interface de l’anticorps. Les chercheurs ont encore étayé les conclusions de leur modèle en évaluant la complémentarité de l’interface anticorps-antigène avec la recherche MaSIF.
MaSIF-search est un outil récent, qui est utilisé pour calculer le score de liaison. Le score de liaison est en corrélation avec la force de liaison lors de la formation d’un complexe stable. Un score inférieur représente une liaison plus forte. Les résultats obtenus à l’aide de cet outil ont montré que les complexes Spike-TN1 ont des scores de liaison inférieurs à ceux des complexes aléatoires.
SARS-CoV-2 Spike lié à l’anticorps TN1 Fab. SARS-CoV-2 Spike montré dans l’état trimérique (PDB id : 6VSB) lié à l’anticorps TN1 Fab (bleu, PDB id : 1V7M) vu de (A) le côté et (B) le dessus. Les motifs TQLPP sont représentés par des sphères rouges et les glycanes sont représentés en violet.
Pour déterminer le mimétisme structurel entre Spike-TQLPP et tous les motifs humains-TQLPP, les auteurs de cette étude ont utilisé la prédiction AlphaFold. L’imitateur structurel le plus proche était hTPO, suivi de la protéine 185 contenant le domaine enroulé, de la protéine de type récepteur Fc 4 (FCRL4) et de la protéine 1 de liaison à l’élément bien en amont. Ces prédictions prouvent que les motifs TQLPP ont des conformations similaires, soutenant ainsi le concept de mimétisme structurel.
La réactivité croisée potentielle d’un anticorps ciblant la TQLPP dans les protéines mentionnées ci-dessus a été étudiée. Les chercheurs ont éliminé six protéines qui présentaient le motif TQLPP dans des régions peu fiables ou non structurées, et trois protéines, à savoir NEK10 (kinase spécifique aux cellules ciliées), FCRL4 et ALG12, ont été complexées avec TN1. Parmi ces trois complexes protéiques, le score de liaison de NEK10-TN1 était analogue à celui du complexe hTPO-TN1. Des études antérieures ont révélé que NEK10 contrôle la fonction ciliaire mobile, conduisant à l’élimination des agents pathogènes des voies respiratoires. Par conséquent, le dysfonctionnement de NEK10 peut entraver la clairance mucociliaire, entraînant des troubles respiratoires, par exemple une bronchectasie.
Conclusion
La recherche actuelle a indiqué une forte possibilité de réactivité croisée entre la protéine Spike du SRAS-CoV-2 et hTPO impliquant l’épitope TQLPP. Cet événement affecte la production de plaquettes conduisant à une thrombocytopénie. De plus, la réactivité croisée avec d’autres protéines contenant du TQLPP, par exemple NEK10, soutient également l’hypothèse. En outre, les chercheurs ont signalé que la présence d’anticorps neutralisants contre les peptides avec TQLPP dans le plasma des patients COVID-19 guérissait, en particulier dans les cas graves. Ce qui ajoute encore plus de crédibilité à l’hypothèse de recherche. Notamment, les vaccins COVID-19 développés à partir de la protéine Spike du SRAS-CoV-2 peuvent provoquer une thrombocytopénie.
Les auteurs de la présente étude proposent que les scientifiques envisagent d’éviter les interférences auto-immunes prévisibles potentielles pour le développement futur des vaccins COVID-19. Un autre point intéressant à noter est la tendance évolutive du motif TQLPP, c’est-à-dire qu’il pourrait ne pas rester dans la région de Spike. Un tel événement a été observé dans la variante SARS-CoV-2 Gamma. Les anticorps neutralisants ciblant le supersite NTD peuvent devenir inefficaces contre la variante SARS-CoV-2 en raison d’une mutation rapide. Cependant, pour les futurs vaccins COVID-19, l’ingénierie protéique du motif TQLPP peut réduire la possibilité de thrombocytopénie et offrir une protection à long terme contre les futures variantes du SRAS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
