Des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont récemment découvert qu’un « séquençage en profondeur » extrêmement approfondi du génome dans des échantillons de tissus et de l’ADN acellulaire de patients présentant des anomalies vasculaires potentiellement mortelles capturait plusieurs variantes génétiques liées à la maladie qui n’étaient pas capturées avec méthodes classiques de séquençage génétique. Plus de 60 % des patients ont vu leur état s’améliorer après avoir été placés sous des thérapies ciblées liées à ces variants génétiques nouvellement découverts. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans la revue Médecine naturelle.
Les anomalies vasculaires décrivent une variété de conditions qui affectent les veines, les artères et le système lymphatique qui peuvent être classées comme tumeurs vasculaires (bénignes ou malignes) ou malformations vasculaires. Alors que certaines anomalies vasculaires disparaissent naturellement avec le temps, d’autres peuvent provoquer des déformations visibles, entraver des fonctions organiques critiques telles que la déglutition ou la respiration, ou provoquer des douleurs intenses. Certaines anomalies vasculaires peuvent même engager le pronostic vital.
Dans une étude antérieure également publiée dans Médecine naturelleles chercheurs de CHOP ont été les premiers à découvrir une variante génétique responsable d’une anomalie vasculaire affectant le système lymphatique, ce qui a permis à l’équipe clinique de réutiliser un médicament existant pour traiter un patient qui a amélioré sa capacité respiratoire et réduit considérablement le gonflement de ses jambes, effets secondaires de son état.
L’équipe de recherche a soupçonné que d’autres patients atteints d’anomalies vasculaires pourraient également avoir des mutations entraînant des maladies qui bénéficieraient de thérapies ciblées. Cependant, un manque d’accès aux échantillons de tissus affectés ou des informations de séquençage génomique insuffisantes signifient que les variants génétiques responsables de ces problèmes peuvent ne pas être capturés par les tests génétiques conventionnels.
Alors que certains patients ont hérité de variantes que vous pouvez trouver dans un échantillon de sang, environ 90 % des patients présentant des anomalies vasculaires ont acquis des mutations somatiques, ou des mutations non héréditaires, qui sont généralement présentes à de très faibles fréquences et uniquement dans certaines cellules ou certains tissus. les types. Dans de nombreux cas, la variante pathogène du gène muté d’intérêt est présente à des fréquences inférieures à 1 %, ce qui les rend difficiles à détecter avec les approches de séquençage conventionnelles. »
Hakon Hakonarson, MD, PhD, auteur principal de l’étude, directeur du Center for Applied Genomics et co-investigateur principal du Comprehensive Vascular Anomalies Frontier Program au CHOP
Pour mieux saisir la génétique sous-jacente à ces anomalies vasculaires plus graves, les chercheurs ont étudié l’ADN des cellules CD31+ ou l’ADN acellulaire isolé du liquide lymphatique ou du plasma d’une cohorte de 356 patients, dont 104 avec des anomalies lymphatiques complexes primaires. L’ADN isolé a subi un séquençage en profondeur, qui consiste à séquencer à plusieurs reprises certaines zones d’intérêt du génome, et a permis de découvrir plusieurs variants somatiques qui ont été identifiés pour la première fois. Ce séquençage en profondeur a atteint une fréquence d’allèle variant de 0,15 %, ce qui signifie que le séquençage en profondeur pouvait détecter des variants qui avaient une fréquence aussi faible que 0,15 % dans un échantillon particulier.
En identifiant ces variantes, les chercheurs et l’équipe clinique ont pu fournir un diagnostic moléculaire, y compris des causes génétiques jusque-là non décrites, chez 41 % des patients présentant des anomalies lymphatiques complexes primaires et 72 % des patients présentant des malformations vasculaires. En conséquence, 69 patients ont reçu ou prévoyaient de recevoir un nouveau traitement médical et 63 % des patients ont connu une nette amélioration de leurs symptômes.
« La capacité de lier le phénotype d’un patient au génotype causal de l’anomalie vasculaire a été essentielle pour les patients », a déclaré l’auteur de l’étude Denise Adams, MD, hématologue-oncologue pédiatrique et directrice du programme complet d’anomalies vasculaires au CHOP. « Cela a permis un traitement avec une thérapie médicale dirigée qui a considérablement amélioré la qualité de vie de nos patients. Nous avons la chance de travailler avec une merveilleuse équipe interdisciplinaire qui a contribué à faire avancer les choses pour nos patients. »
« Il est important de noter que notre étude a démontré de manière exhaustive l’approche du chevet au banc et au dos – des études moléculaires qui ont trouvé les variantes à faible fréquence allélique aux études fonctionnelles sur les organoïdes et le poisson zèbre qui ont finalement profité aux patients en dirigeant le traitement médical », a déclaré le co-chef de l’étude. Sarah Sheppard, MD, PhD, chercheuse menant à la permanence au Eunice Kennedy Shriver Institut national de la santé infantile et du développement humain et généticien clinique pour le programme complet d’anomalies vasculaires du CHOP.
« Nos découvertes ouvrent la voie à de futures applications de la technologie cfDNA pour en faire un diagnostic moléculaire innovant et non invasif pour tous les patients présentant des anomalies vasculaires », a déclaré le co-directeur de l’étude, Dong Li, PhD, professeur adjoint au Centre de génomique appliquée de HACHER. « Nous pensons que le moment est venu de transformer la compréhension de ces maladies complexes et d’identifier et de tester de nouvelles thérapies pour ces conditions potentiellement mortelles et qui changent la vie. »
Le programme complet d’anomalies vasculaires du CHOP (CVAP) est un programme CHOP Frontier qui utilise la génomique de pointe et des stratégies de recherche personnalisées pour déterminer la cause des affections vasculaires complexes et identifier les thérapies ciblées. Le CVAP est composé de spécialistes de toutes les disciplines qui recherchent des traitements et des remèdes révolutionnaires pour les patients pédiatriques atteints de tumeurs rares et potentiellement mortelles et de malformations du système vasculaire et s’appuient sur la vaste capacité de recherche clinique et génomique du CHOP Cancer Center et du Center for Applied Genomics. Selon la gravité de leur état, les patients CVAP consultent des spécialistes de toutes les disciplines, y compris la génétique, l’oncologie/hématologie, la chirurgie, la radiologie interventionnelle, la dermatologie et plus encore. Des soins complets sont également fournis, y compris l’ergothérapie, le travail social, la psychologie et les soins infirmiers.
Cette étude a été soutenue par une subvention du programme Frontier de l’hôpital pour enfants de Philadelphie, une subvention K-Readiness et une chaire dotée en recherche génomique ; le National Center for Advancing Translational Sciences des National Institutes of Health avec la subvention 5R21TR00333 ; une bourse de recherche du Lymphatic Malformation Institute; et le Eunice Kennedy Shriver Institut national de la santé infantile et du développement humain dans le cadre de la subvention ZIA-HD009003-01.
