Une nouvelle étude publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv * en juin 2020 montre que les réponses des lymphocytes T chez les patients COVID-19 sont plus larges et plus robustes dans les maladies graves et sont explicitement dirigées contre les pics, la mémoire et les protéines ORF3a.
La pandémie de COVID-19 en cours nécessite le développement urgent de vaccins ou de thérapies efficaces, qui dépendent de manière critique d'une bonne compréhension de la façon dont le système immunitaire humain réagit à divers antigènes viraux.
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Sommaire
Réponses des lymphocytes T et récupération d'une infection virale
Pour toute infection virale, l'immunité adaptative implique l'amorçage et l'expansion des réponses immunitaires des lymphocytes T. Cela prend généralement 7 à 10 jours, ce qui est le temps nécessaire pour récupérer ou développer une maladie plus grave. Cela comprend une période d'incubation entre 4 à 7 jours et 7 à 10 jours avant la progression de la maladie.
Cet écart soulève la question de savoir si le virus persiste et provoque une maladie grave chez les patients dont la réponse immunitaire est plus faible, mais est résorbé avec une réponse immunitaire adaptative plus forte, y compris la réponse des lymphocytes T du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) anti-syndrome respiratoire aigu . Les lymphocytes T n'empêchent pas l'infection mais peuvent favoriser l'élimination du virus. L'analyse du liquide de lavage broncho-alvéolaire (BALF) des patients COVID-19 montre que les lymphocytes T CD8 sont augmentés dans les maladies bénignes mais pas graves.
Cependant, les preuves de cette supposition font défaut. La recherche suggère que l'hyper-réaction des lymphocytes T et les effets cytotoxiques qui en résultent sont responsables des lésions pulmonaires graves de COVID-19 grave, avec une étude basée sur l'autopsie indiquant la survenue d'une mort induite par l'activation des lymphocytes T en raison de l'entrée virale directe dans et infection des macrophages par les récepteurs ACE2.
À l'inverse, s'il n'y a pas suffisamment de lymphocytes T fonctionnels chez les patients COVID-19, en raison de la lymphopénie, cela peut également conduire à une maladie grave. La présente étude vise à découvrir l'immunité naturelle au virus.
Des recherches plus anciennes montrent que la réponse des lymphocytes T CD4 se produit chez les patients récupérés et les réponses CD8 chez 70% d'entre eux, ainsi que chez certaines personnes non exposées, peut-être en raison d'anticorps réactifs croisés préexistants contre les coronavirus saisonniers.
Identification de la réponse des cellules T mémoire au SARS-CoV-2
Les chercheurs ont étudié 42 patients COVID-19 récupérés, pour identifier la réponse immunitaire globale et dominante médiée par des lymphocytes T mémoire spécifiques ciblant les épitopes SARS-CoV-2, en utilisant 423 peptides pour couvrir chaque protéine exprimée par le virus, à l'exception de ORF-1. En utilisant des tests ELISA basés sur IFNγ, ils ont examiné les profils de libération de cytokines pour découvrir la fonction des cellules T spécifiques qui participaient aux réponses des cellules T dominantes. Celles-ci ont ensuite été caractérisées.
Les chercheurs décrivent leurs résultats: «Des réponses CD4 + et CD8 + spécifiques au SARS-CoV-2, larges et souvent fortes, ont été observées chez la majorité des patients en convalescence, avec une plus grande proportion de réponses CD8 + T dans les cas bénins. Ils ont également trouvé plus de cellules T CD8 + produisant plusieurs cytokines aux protéines M et N.
Il y a eu 28 cas bénins et 14 cas graves, avec 16 témoins. Tous les participants étaient appariés pour l'âge et le sexe. La plupart d'entre eux ont montré des réponses spécifiques des lymphocytes T à un ou plusieurs des peptides. Cependant, ceux-ci étaient absents chez les témoins non exposés.
Les réponses des lymphocytes T étaient plus importantes et plus étendues dans les cas de maladie grave par rapport à une infection bénigne. Cela était particulièrement vrai concernant les protéines de pointe, de membrane, ORF3 et ORF8.
Titre d'anticorps lié à la réponse et à la gravité des lymphocytes T anti-pic
Plus le titre d'anticorps contre la protéine de pointe est élevé, plus la réponse globale des cellules T ainsi que la réponse des cellules T spécifiques de la pointe sont élevées. Il en va de même pour les anticorps dirigés contre les protéines RBD et N, avec des réponses globales T et globales spécifiques plus importantes observées. Le niveau d'anticorps dirigés contre les pics, la RBD et les protéines N était significativement plus élevé dans les cas de maladie grave que dans les cas bénins.
Les chercheurs ont découvert que la plupart des réponses des lymphocytes T étaient médiées par les lymphocytes T CD8 dans les cas de maladie légère ou sévère. Les lymphocytes T CD4 et CD8 ont tous deux montré une libération comparable de production d'IFNγ, de TNFα et d'IL-2 dans une maladie légère ou sévère.
Ils ont également constaté que les patients récupérés reconnaissaient 39 peptides distincts contenant des épitopes CD4 + ou CD8 +. Cela comprenait 6 peptides immunodominants, reconnus par près d'un cinquième des lymphocytes T donneurs. Le peptide NP-16 a été reconnu par 35% des sujets testés, la protéine M24 par près de la moitié (47%) et le peptide M-20 par 32%. Il y avait également trois grappes de pointes reconnues par environ 30%, 25% et 20%, respectivement.
De façon inattendue, de nombreuses séquences identiques au SRAS-CoV n'ont pas réussi à produire de reconnaissance chez les patients récupérés.
Les chercheurs ont ensuite caractérisé les profils de restriction HLA à l'aide de la cytométrie en flux, qui a montré que l'épitope NE-3 était ciblé par les cellules T CD8 restreintes B * 4001, dont la plupart étaient des cellules de mémoire centrale (27%) ou des cellules de mémoire effectrices (55% ). Alors que 56% étaient des cellules T différenciées précocement, 43% étaient des cellules différenciées intermédiaires.
Réponse anti-M et anti-NP des lymphocytes T liée à une maladie bénigne
De plus, les lymphocytes T CD8 ciblant les épitopes M et NP et produisant plusieurs cytokines étaient plus fréquents dans les maladies bénignes que ceux dirigés contre la protéine de pointe. Ces patients présentaient également un rapport plus élevé de lymphocytes T CD8 spécifiques du SRAS-CoV-2 aux lymphocytes T CD4. Cela pourrait indiquer la nécessité d'inclure les peptides M et NP dans les futurs vaccins.
Les chercheurs ont découvert que les réponses de la mémoire étaient associées à la production de réponses antivirales et inflammatoires telles que IFN-γ TNF-α et IL-2. Les cellules T CD8 ont exprimé le marqueur de dégranulation CD107 qui est associé à la cytotoxicité.
Les chercheurs soulignent que ces résultats indiquent la nécessité d'inclure d'autres peptides viraux en plus de la protéine de pointe lors de la conception d'un vaccin contre le SRAS-CoV-2.
Ils résument: «Les épitopes immunodominants identifiés dans cette étude fourniront des outils essentiels pour étudier le rôle des cellules T spécifiques du virus dans le contrôle et la résolution des infections par le SRAS-CoV-2.»
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies
