La thérapie génique repose généralement sur des virus, tels que les virus adéno-associés (AAV), pour délivrer des gènes dans une cellule. Dans le cas des thérapies géniques basées sur CRISPR, les ciseaux moléculaires peuvent alors extraire un gène défectueux, ajouter une séquence manquante ou modifier temporairement son expression, mais la réponse immunitaire du corps à l'AAV peut contrecarrer toute l'entreprise.
Pour surmonter cet obstacle, des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Pittsburgh ont créé un système qui utilise CRISPR d'une manière différente. Leur système supprime brièvement les gènes liés à la production d'anticorps anti-AAV afin que le virus puisse livrer sa cargaison sans entrave. Ces résultats publiés aujourd'hui dans Biologie cellulaire de la nature.
De nombreux essais cliniques échouent en raison de la réponse immunitaire contre la thérapie génique AAV. Et puis vous ne pouvez pas réadministrer le vaccin parce que les gens ont développé une immunité. «
Samira Kiani, MD, Co-auteur principal de l'étude et AProfesseur associé de pathologie, membre du Centre de recherche sur le foie de Pittsburgh (PLRC) et McGowan Institute for Regenerative Medicine (MIRM), Université de Pittsburgh
Kiani et son collaborateur de longue date Mo Ebrahimkhani, M.D., professeur agrégé de pathologie à Pitt, membre du PLRC et du MIRM, ont donc entrepris de modifier l'expression des gènes liée à la réponse immunitaire du corps à l'AAV. Mais ce gène est important pour la fonction immunitaire normale, donc les chercheurs ne voulaient pas l'éteindre pour toujours, juste le tasser momentanément.
Puisque CRISPR est un système si pratique pour éditer le génome, la paire a pensé qu'il l'utiliserait pour modifier les commutateurs principaux qui orchestrent les gènes impliqués dans la réponse immunitaire.
« Nous frappons d'une pierre deux coups », a déclaré Ebrahimkhani. « Vous pouvez utiliser CRISPR pour faire votre thérapie génique, et vous pouvez également utiliser CRISPR pour contrôler la réponse immunitaire. »
Lorsque les chercheurs ont traité des souris avec leur système de suppression immunitaire contrôlé par CRISPR et les ont ensuite exposées à nouveau à l'AAV, les animaux n'ont pas produit plus d'anticorps contre le virus. Ces animaux étaient plus réceptifs à la thérapie génique ultérieure délivrée par l'AAV que les témoins.
Au-delà de la thérapie génique, l'étude montre également que la suppression immunitaire basée sur CRISPR peut prévenir ou traiter la septicémie chez la souris, soulignant le potentiel de cet outil d'être largement utile pour une gamme de conditions inflammatoires, y compris la tempête de cytokines et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, tous deux de qui peut surgir avec COVID-19, bien que d'autres études soient nécessaires pour concevoir des caractéristiques de sécurité.
«Le principal objectif de cette étude était de développer des outils basés sur CRISPR pour les conditions inflammatoires», a déclaré l'auteur principal de l'étude Farzaneh Moghadam, un Ph.D. étudiant dans le laboratoire de Kiani.
«Mais lorsque nous avons examiné des échantillons de moelle osseuse, nous avons vu que le groupe traité avec notre outil présentait une réponse immunitaire plus faible à l'AAV par rapport au groupe témoin. C'était très intéressant, nous avons donc commencé à explorer comment cet outil contribue à la formation d'anticorps contre l'AAV. et pourrait potentiellement résoudre les problèmes de sécurité et d'efficacité des essais de thérapie génique. «
Kiani a cofondé SafeGen Therapeutics dans le but d'apporter cette technologie à la clinique.
La source:
Référence du journal:
Moghadam, F., et al. (2020) Immunomodulation synthétique avec un super-répresseur CRISPR in vivo. Biologie cellulaire de la nature. doi.org/10.1038/s41556-020-0563-3.
