Dans une étude récente publiée dans le Cellule journal, les chercheurs ont montré comment un métabolite alimentaire du tryptophane (Trp) synthétisé par le probiotique Lactobacillus reuteri (Lr) envahi le microenvironnement tumoral intestinal-distal (TME) des patients atteints de mélanome et a facilité leur traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI).
Étude: Le métabolite alimentaire du tryptophane libéré par Lactobacillus reuteri intratumoral facilite le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com
Sommaire
Introduction
De cette manière, ils ont mis en évidence le rôle de l’indole-3-aldéhyde (I3A), antagoniste des récepteurs d’aryl-hydrocarbure (AhR), dans la promotion de l’efficacité et de la survie des ICI dans les cas de mélanome grave.
Le probiotique Lr s’est transloqué, a colonisé et a persisté dans le mélanome et a libéré I3A, un ligand AhR microbien, pour promouvoir le groupe de différenciation 8 (CD8) producteur d’interféron gamma (IFN-γ) déclenché par Lr et ICI+ Les cellules T localement, conduisent l’immunité antitumorale, renforçant ainsi l’ICI.
Arrière-plan
Il existe un manque de connaissances concernant les mécanismes à l’origine de la réactivité aux ICI chez les patients cancéreux via les probiotiques. De plus, les études n’ont pas encore déchiffré si les bactéries transloquées ont un impact sur l’immunité tumorale ou l’ICI directement à l’intérieur de la tumeur.
En d’autres termes, les chercheurs n’ont pas encore exploré cette diaphonie microbienne-hôte critique malgré l’identification récente de microbiomes tumoraux intestinaux et des études montrant leur impact sur l’immunité tumorale et la réponse aux ICI.
Dans une étude récente, les chercheurs ont découvert que les ligands microbiens AhR présentaient des effets pro-tumorigènes dans un modèle de cancer du pancréas chez la souris en activant l’AhR dans les cellules myéloïdes.
Cependant, les essais cliniques visant à bloquer la signalisation AhR endogène à l’aide d’inhibiteurs de l’indoleamine-2,3-dioxygénase (IDO) * n’ont pas réussi à prévenir la progression du mélanome, soulignant ainsi l’importance d’étudier le rôle de l’activation de l’AhR médiée par les métabolites microbiens dans les modèles précliniques de cancer.
*(Notez que l’IDO est une enzyme cellulaire qui épuise les cellules en tryptophane pour exercer un effet immunosuppresseur, aidant ainsi les tumeurs à échapper au système immunitaire).
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un modèle de cancer préclinique pour tester l’antitumorogénicité de quatre bactéries probiotiques, Lactobacillus johnsonii (Lj), Lactobacillus reuteri (G / D), Bifidobactérie longue (Bl), et Escherichia coli (E. coli).
À cette fin, ils ont traité quotidiennement des souris exemptes d’agents pathogènes spécifiques (SPF) avec des taxons bactériens sélectionnés par gavage oral (OG) et ont recherché quelle souche suppresseur de tumeur augmentait le plus l’efficacité de l’ICI.
De plus, ils ont examiné la pertinence clinique de leurs découvertes dans un groupe de patients atteints de mélanome avancé.
Résultats
Les chercheurs ont découvert que Lr générait l’immunité antitumorale la plus robuste en libérant l’agoniste AhR et le catabolite Trp alimentaire, I3A.
I3A a exercé ses effets via CD8+ Signalisation AhR spécifique aux cellules T, qui a favorisé la production d’IFN-γ et amélioré l’ICI. Étonnamment, même si un régime enrichi en Trp était adéquat pour faciliter l’ICI, il avait besoin d’une activité AhR dans CD8+ Cellules T.
Dans l’ensemble, les chercheurs ont découvert une diaphonie microbienne-hôte critique dans le TME des patients atteints de mélanome qui a entraîné une immunité antitumorale spontanée et facilité l’ICI dans le mélanome préclinique.
Il est bien reconnu que Lactobacillus sp. et E. coli sont abondants dans les matières fécales des patients atteints de mélanome répondant aux ICI.
Ensemble, ces observations devraient inciter d’autres chercheurs à aborder ce mécanisme dans d’autres bactéries libérant des ligands AhR dans de futures études, étant donné que ce mécanisme pourrait être un mécanisme antitumoral unificateur conservé dans de nombreux taxons microbiens liés à la réponse ICI.
Les résultats de l’étude ont également souligné que l’immunité antitumorale déclenchée par I3A dérivée de Lr était limitée au microenvironnement tumoral (TME), soulignant le rôle de l’environnement local dans le développement d’une réponse au CD8 envahissant la tumeur.+ Cellules T à I3A.
conclusion
La présente étude a montré qu’une bactérie probiotique (G / D) transloqué vers le mélanome intestinal distal Le TME est resté viable dans la tumeur et a favorisé l’immunité antitumorale.
Il a remarquablement mis en évidence et élucidé que les probiotiques pourraient aider à renforcer l’immunité antitumorale des patients atteints de cancer, en particulier ceux qui subissent un traitement ICI.
Étant donné que ce travail et d’autres travaux antérieurs ont établi que l’activation de l’AhR dans la progression du cancer est spécifique au ligand, les futures études devraient viser à distinguer l’activation de l’AhR exogène de l’endogène dans CD8.+ Cellules T et leur influence sur l’immunité tumorale.
Cependant, à condition que les ICI puissent déclencher des réponses auto-immunes dans certains cas, une G / D la consommation pourrait déclencher de tels événements auto-immuns chez des individus génétiquement prédisposés. Les futures études cliniques devraient tenir compte de cet important facteur de confusion dans les investigations précliniques.
Néanmoins, cette étude a un potentiel translationnel pour plusieurs raisons. D’abord, G / D est naturellement abondant dans l’intestin humain et largement utilisé dans les probiotiques. Le G / D la souche utilisée dans cette étude était une souche humaine isolée G / D souche sécrétant I3A.
D’autres études devraient examiner le rôle de l’I3A chez les patients atteints de cancers résistants aux ICI. Son établissement en tant que biomarqueur de la sensibilité aux ICI pourrait aider à trouver de nouvelles stratégies de traitement combiné diététique et probiotique pour les patients atteints de mélanome, quelle que soit leur réponse aux ICI.
