Un traitement par anticorps monoclonaux (mAb) est actuellement administré aux personnes non hospitalisées atteintes d’une infection précoce par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et d’une maladie à coronavirus légère à modérée 2019 (COVID-19). Plusieurs mutations du SRAS-CoV-2 sont apparues après l’introduction des mAb pour le traitement. Cependant, il existe un manque de preuves suggérant que les mutations de résistance au SRAS-CoV-2 peuvent entraîner une altération de la dynamique de réplication virale ou une perte d’efficacité thérapeutique.
Étude : Émergence de la résistance au SRAS-CoV-2 avec la thérapie par anticorps monoclonaux. Crédit d’image : MattLphotography/Shutterstock
Une étude disponible sur le serveur de préimpression medRxiv* évalue l’efficacité d’un mAb pour prévenir la progression de la maladie chez les personnes non hospitalisées présentant une infection symptomatique par le SRAS-CoV-2. Cette étude rapporte l’émergence de mutations de résistance au SRAS-CoV-2 chez l’hôte lors du traitement par mAb et leur effet sur la dynamique de la charge virale, la gravité des symptômes et l’efficacité du traitement.
Une version pré-imprimée de l’étude est disponible sur le serveur medRxiv*, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
Bamlanivimab
Le bamlanivimab a été le premier anticorps monoclonal approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA). Une étude clinique a montré que le traitement par bamlanivimab diminuait la détection du SRAS-CoV-2 dans les écouvillonnages nasaux. Il a également réduit le risque d’hospitalisation et de décès.
Essai ACTIV-2/A5401
ACTIV-2/A5401 est un essai clinique répertorié sur ClinicalTrials.gov. Il s’agit d’une étude visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de différents agents antiviraux pour prévenir la progression de la maladie chez les personnes non hospitalisées présentant une infection symptomatique par le SRAS-CoV-2. Le bamlanivimab est l’un des agents antiviraux testés dans cette étude.
Dans cet essai randomisé de phase 2, les participants ont été randomisés pour recevoir une perfusion intraveineuse de bamlanivimab ou un placebo. Les adultes de 18 ans ou plus avec un test d’antigène SARS-CoV-2 positif et un test d’acide nucléique ou PCR ont été inclus dans l’étude si l’échantillon a été collecté dans les dix jours suivant l’apparition des symptômes
Les receveurs de bamlanivimab ont reçu soit 7000 mg de mAb, soit 700 mg de mAb. Sur les 95 participants randomisés pour recevoir 7000 mg, 48 ont reçu un traitement et 46 ont reçu un placebo. Ce groupe de dosage a été interrompu car une autre étude a montré que le bamlanivimab 700 mg et 7000 mg ont une efficacité similaire. Le groupe d’étude de 700 mg comptait 223 participants ; 111 ont reçu un traitement et 112 ont reçu un placebo. Le personnel de recherche a collecté des échantillons d’écouvillonnage nasopharyngé (NP) aux jours 0, 3, 7, 14 et 28 de l’étude. Les participants ont auto-collecté des écouvillons nasaux antérieurs (AN) quotidiens jusqu’au jour 14 et aux jours 21 et 28 de l’étude.
Simultanément, les participants ont été surveillés pour 13 symptômes : fièvre, toux, essoufflement ou difficulté à respirer, mal de gorge, douleurs corporelles ou douleurs ou courbatures musculaires, fatigue, maux de tête, frissons, obstruction ou congestion nasale, écoulement nasal, nausées, vomissements, et la diarrhée.
Les échantillons d’écouvillonnage NP et AN ont été testés pour la charge virale et la protéine de pointe virale a été séquencée pour identifier les mutations.
L’émergence de mutations résistantes
Dans le groupe de traitement au bamlanivimab 700 mg, des mutations de résistance apparues pendant le traitement ont été détectées chez 7 % des participants. Il n’y a pas eu de mutations apparues sous traitement parmi les 48 participants ayant reçu 7 000 mg de bamlanivimab. L’émergence de mutations de résistance au SRAS-CoV-2 a été associée à un changement relativement constant de la cinétique de la charge virale. Les participants détectés avec un virus émergent résistant au mAb avaient une charge virale NP et AN de prétraitement significativement plus élevée.
Les voies respiratoires des participants ont été intensivement échantillonnées et ont révélé la nature dynamique de l’évolution du SRAS-CoV-2. Il y a eu un rebond viral rapide et soutenu après l’émergence de mutations de résistance. Cela était également corrélé à la gravité des symptômes. Il est important de noter qu’aucune différence n’a été observée dans la sévérité des symptômes entre les groupes de traitement et de placebo avant l’émergence de mutations résistantes.
Lorsque les mutations de résistance ont commencé à apparaître chez les participants du groupe de traitement au bamlanivimab 700 mg, la charge virale AN a augmenté de manière significative et les symptômes ont gagné en gravité simultanément.
Le virus émergent résistant au mAb a également accumulé des mutations supplémentaires trouvées dans les variantes actuelles préoccupantes et les variantes intéressantes. Ces mutations étaient en dehors du site d’activité du bamlanivimab et peuvent refléter une tentative d’échapper à l’immunité de l’hôte.
Limites et implications
Cliniquement, le bamlanivimab est maintenant utilisé en association avec d’autres agents. Même alors, ces résultats fournissent une preuve de principe du rôle de la résistance aux médicaments dans l’efficacité clinique des thérapies anti-SARS-CoV-2. Un manque de mutations émergentes du traitement a été trouvé dans le groupe 7000 mg. Cela peut être dû à la taille limitée de l’échantillon de cette étude de phase 2, en particulier dans le groupe bamlanivimab 7000 mg.
Pour un bénéfice thérapeutique optimal, il est recommandé d’initier le traitement par mAb au cours des premiers stades de l’infection. Les résultats de cette étude suggèrent qu’il existe un risque potentiel avec le traitement par mAb en raison de l’émergence de mutations de résistance. Les connaissances acquises grâce à cette étude pourraient concevoir des traitements anti-SARS-CoV-2 tout en empêchant l’émergence d’une résistance virale.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.