Alors que la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) franchit le sombre jalon de plus de cent millions de cas signalés, le déploiement de certains vaccins offre une lueur d’espoir distincte qu’un certain degré de contrôle pourrait être atteint d’ici un an. Maintenant, un nouveau document de recherche pré-imprimé décrit un vaccin à vecteur d’adénovirus chimpanzé qui, lorsqu’il est administré par voie intranasale chez les macaques rhésus, a conduit à une réponse immunitaire robuste et a démontré une protection contre l’infection par le virus qui cause le COVID-19, à savoir le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère. 2 (SARS-CoV-2). La pré-impression est publiée sur le bioRxiv* serveur.
Sommaire
Conclusions antérieures
Dans une étude précédente, le candidat vaccin a démontré une protection contre l’infection des voies respiratoires supérieures et inférieures chez des souris exprimant le récepteur viral, l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2). L’étude actuelle a étendu ces résultats pour montrer son efficacité chez les primates non humains.
L’antigène de pointe du SRAS-CoV-2
Le virus pénètre dans la cellule hôte via l’engagement de son antigène de pointe avec le récepteur ACE2 de surface cellulaire. La protéine de pointe (S) est donc une cible vaccinale critique et au centre du développement d’anticorps thérapeutiques. La protéine S est clivée en plusieurs étapes, d’abord à l’interface S1 / S2. La sous-unité S1 est responsable de la liaison au récepteur au niveau du domaine de liaison au récepteur (RBD), puis dans le domaine S2 pour produire la protéine S2 ‘qui médie la fusion de la membrane virale-cellule.
Les anticorps neutralisants reconnaissent la protéine de préfusion S, qui a la RBD dans sa conformation «up». Les vaccins candidats en cours de développement comprennent les vaccins ADN / ARN, l’ARNm encapsulé dans les nanoparticules lipidiques (LNP), les vaccins viraux inactivés, les vaccins à sous-unités protéiques et les vaccins à vecteurs viraux.
Incapacité à empêcher la propagation virale
La plupart des vaccins actuellement disponibles et ceux qui font l’objet d’essais de phase III nécessitent deux doses et sont administrés par voie intramusculaire. Ces conditions nécessitent non seulement une période de temps plus longue pour que l’immunité protectrice s’installe, mais ne confèrent pas d’immunité locale ou muqueuse, permettant à l’excrétion virale de se poursuivre.
Par conséquent, les individus vaccinés peuvent toujours transférer le virus infectieux à d’autres, même s’ils sont eux-mêmes protégés contre l’infection. (Il a été démontré que le vaccin Moderna réduit l’excrétion virale du nez chez les animaux de laboratoire, mais les données humaines font défaut.)
Des expériences avec des vaccins intramusculaires (IM) chez des primates non humains (PSN) montrent que malgré la protection qu’ils offrent contre la pneumonie COVID-19, on ne peut pas en dire autant de l’infection des voies respiratoires supérieures et, par conséquent, contre la transmission virale.
Différents antigènes vaccinaux
Les chercheurs ont décrit l’utilisation du vaccin SARS-CoV-2 (ChAd-SARS-CoV-2-S) basé sur l’adénovirus chimpanzé (simien Ad-36) qui exprime la protéine S. Auparavant, lorsqu’elle était administrée par voie intranasale à des souris, une dose unique provoquait des anticorps protecteurs et une immunité à médiation cellulaire contre la protéine de pointe et empêchait l’infection des voies respiratoires supérieures et inférieures.
La protéine de pointe utilisée dans ce vaccin candidat (ChAd-SARS-CoV-2-S) diffère de l’autre vaccin chimpanzé à base d’Ad-23, ChAdOx1 nCoV-19, dans les essais de phase III, en ce qu’elle présente des délétions de squelette qui régulent à la hausse l’expression stabiliser les mutations de proline pour maintenir la protéine sous sa forme de préfusion.
L’étude actuelle a utilisé une dose intranasale du vaccin chez les macaques rhésus (Macaca mulatta), suivie d’une provocation par le SRAS-CoV-2 par les voies intranasale et intrabronchique.
Analyse pathologique des poumons des MR vaccinés. Les RM ont été immunisés avec ChAd-control et ChAd-SARS-CoV-2-S et soumis à une provocation. Les poumons ont été récoltés à 7 dpi. A. Les coupes ont été colorées avec de l’hématoxyline et de l’éosine et imagées. Chaque image est représentative d’un groupe de 6 RM. B. L’antigène du SRAS-CoV-2 a été détecté dans des coupes pulmonaires de MR pour les conditions décrites en (A). Les images montrent un grossissement faible (gauche; barres d’échelle, 500 μm), moyen (milieu; barres d’échelle, 100 μm) et haute puissance (droite; barres d’échelle, 50 μm). Images représentatives de n = 6 RM par groupe.
Vaccin immunogène
Ils ont trouvé des anticorps anti-S, anti-RBD et neutralisants. Les réponses des lymphocytes T étaient également présentes.
Protection contre les infections locales
Dans les écouvillons nasaux, les charges d’ARN viral ont été abaissées chez les animaux immunisés, et un seul avait un virus infectieux détectable le premier jour après la provocation, par rapport à quatre des six témoins. À des moments ultérieurs, aucun virus infectieux n’a été isolé d’un écouvillon nasal.
Cela suggère que l’infection locale est évitée, avec des niveaux d’ARN viral plus faibles et une clairance virale plus rapide.
Protection contre les infections pulmonaires
Les chercheurs ont également mesuré le niveau d’infection dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) les jours 1 et 3 après la provocation et les tissus pulmonaires (jour 7), provenant d’animaux exposés. Un des six échantillons au jour 1 était positif pour le virus infectieux, contre tous les échantillons témoins. Le titre viral était également inférieur de trois ordres de grandeur.
Au jour 3, un seul échantillon d’un animal témoin était positif pour le virus infectieux. L’ARN viral a été multiplié par cent et cinquante fois, respectivement aux jours 1 et 3, dans les échantillons de contrôle BALF par rapport aux animaux immunisés, ce qui favorise la clairance virale.
Les tissus pulmonaires des témoins ont également montré un niveau beaucoup plus élevé d’ARN viral chez les animaux immunisés par rapport aux témoins au jour 7. En fait, plus le titre d’anticorps neutralisant est élevé, plus l’ARN viral du BALF est faible. Cette corrélation était plus sensible que celle des IgG anti-S, indiquant que le titre d’anticorps neutralisant peut être proportionnel au niveau de protection offert par ce vaccin.
La coloration de l’antigène viral dans les poumons des animaux immunisés était absente, contre quatre des six animaux témoins.
Quelles sont les implications?
Tant au point d’entrée que dans les tissus éloignés, une dose unique du vaccin ChAd-SARS-CoV-2-S pourrait réduire considérablement l’incidence de la maladie et la propagation virale. Bien entendu, il y avait une faible incidence de pathologie pulmonaire sévère, ou maladie, à la fois chez les animaux témoins et immunisés, malgré l’utilisation de fortes doses d’infection et l’introduction du virus infectieux par les voies intranasale et intrabronchique. Cela limite toute conclusion quant à l’efficacité protectrice de ce vaccin contre la maladie induite par le SRAS-CoV-2.
« Comme ce vaccin à dose unique intranasale confère une protection contre le SRAS-CoV-2 chez les primates non humains, il est un candidat prometteur pour limiter l’infection et la transmission du SRAS-CoV-2 chez l’homme.« D’autres recherches pourraient se concentrer sur les moyens d’augmenter la mesure de protection, y compris l’utilisation potentielle d’une dose de rappel homologue ou hétérologue avec le même vaccin ou un autre vaccin à vecteur adénovirus.
L’absence d’augmentation de la maladie dépendante du vaccin est un autre signe encourageant. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comparer l’immunité obtenue avec l’administration intranasale et IM de ce vaccin, ainsi que l’échelle de temps de l’immunité au fil du temps après la vaccination intranasale avec ChAd-SARS-CoV-2-S.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
