De nouvelles données sur des souris révèlent que les neurones vieillissants ont du mal à éliminer les protéines synaptiques, déplaçant ainsi le fardeau vers les microglies et exposant une vulnérabilité critique dans le maintien des protéines cérébrales.
Étude : Le vieillissement favorise l’accumulation microgliale de protéines synaptiques à dégradation lente. Crédit d'image : ART-ur/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Natureun groupe de chercheurs a étudié comment le vieillissement modifie la dégradation, l'agrégation et le transfert des protéines neuronales vers les microglies, en mettant l'accent sur les protéines synaptiques à l'aide de modèles murins de vieillissement cérébral.
Sommaire
L'âge comme facteur de risque dominant de maladie neurodégénérative
Plus d’une personne sur douze dans le monde est touchée par une maladie neurodégénérative, et l’âge reste le facteur de risque le plus important. Le vieillissement du cerveau rend les neurones de plus en plus incapables de maintenir la synthèse, le repliement, le transport et la dégradation des protéines, un processus collectif appelé protéostasie. Lorsque cet équilibre est perturbé, les protéines peuvent mal se replier, se déposer et s’agréger, altérant ainsi le fonctionnement normal du cerveau. Ces transformations sont étroitement associées à la perte de mémoire, au déclin cognitif et à la démence. Bien que diverses études aient analysé le renouvellement des protéines à l’échelle du cerveau tout entier, les neurones sont particulièrement sensibles puisqu’ils doivent endurer toute une vie sans se diviser.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment le vieillissement perturbe les mécanismes de maintien des protéines spécifiques aux neurones.
Stratégie expérimentale pour suivre le renouvellement des protéines neuronales
Des modèles de souris génétiquement modifiés ont été utilisés pour marquer de manière sélective les protéines neuronales nouvellement synthétisées dans les cerveaux vivants. Ceci a été réalisé en utilisant BONCAT (Marquage bioorthogonal des acides aminés non canoniques). Cette technique incorpore des acides aminés artificiels dans des protéines nouvellement synthétisées par le biais de synthétases d'acide ribonucléique à transfert d'aminoacyle mutant (ARNt synthétases).
Des souris jeunes, d'âge moyen et âgées ont été nourries avec des acides aminés non canoniques et étiquetées à l'aide d'expériences de poursuite par impulsions pour évaluer la dégradation des protéines sur des périodes de temps définies. Dans d'autres expériences, la machinerie de marquage neuronal a été délivrée à l'aide de virus adéno-associés (AAV) vecteurs. Plusieurs régions du cerveau ont été disséquées et analysées, notamment le cortex, l'hippocampe, le striatum et l'hypothalamus.
Quantification protéomique et résolution cellulaire
Les protéines marquées ont été enrichies et quantifiées par chromatographie liquide et spectrométrie de masse (LC-MS), combiné avec une étiquette de masse tandem (TMT) multiplexage pour des comparaisons précises selon les âges et les régions du cerveau. Les demi-vies des protéines ont été estimées à l'aide de modèles cinétiques établis.
Les agrégats de protéines ont été isolés par fractionnement à base de détergent. Pour examiner comment les cellules immunitaires traitent les protéines neuronales, les chercheurs ont utilisé le tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) pour isoler les microglies et analyser les protéines dérivées des neurones au sein de ces cellules.
Ralentissement de la dégradation des protéines neuronales lié à l'âge
La dégradation des protéines neuronales a nettement ralenti avec l’âge dans toutes les régions cérébrales examinées. En moyenne, les demi-vies des protéines ont presque doublé entre les souris jeunes et âgées, ce qui indique un déclin généralisé du renouvellement des protéines lié à l'âge. Ce ralentissement est apparu principalement après l’âge mûr et variait selon les régions du cerveau, l’hippocampe et le cortex sensoriel présentant des effets particulièrement marqués. Il est important de noter que ces changements ne s’expliquent pas par une plus faible abondance de protéines, mais reflètent plutôt un ralentissement important de la cinétique de dégradation des protéines neuronales avec le vieillissement.
Protéines synaptiques et mitochondriales comme cibles principales
Les protéines les plus affectées par l’âge étaient enrichies en structures synaptiques, en mitochondries et en jonctions cellulaires, structures essentielles à la communication neuronale et à la fonction métabolique. Beaucoup de ces protéines étaient codées par des gènes précédemment liés à des troubles neurodégénératifs et neurodéveloppementaux, ce qui suggère une association entre un renouvellement protéique altéré et une susceptibilité à la maladie. Des comparaisons régionales ont en outre montré que certaines zones du cerveau étaient plus vulnérables que d’autres au déclin protéostatique lié à l’âge, reflétant les schémas inégaux de déclin cognitif observés chez l’homme.
L'agrégation des protéines comme conséquence d'un roulement altéré
Au-delà du ralentissement de la dégradation, les neurones vieillissants ont accumulé un grand nombre de protéines agrégées. Une analyse détaillée a identifié plus de 1 700 protéines neuronales au sein d’agrégats insolubles dans les cerveaux âgés. Près de la moitié de ces protéines agrégées présentaient également des taux de dégradation réduits, indiquant une relation étroite entre un renouvellement altéré et une agrégation. Les protéines synaptiques étaient encore une fois fortement surreprésentées, renforçant l’idée selon laquelle les synapses sont des cibles précoces et critiques de l’échec protéostatique lié à l’âge.
Absorption microgliale des protéines neuronales liées au vieillissement
De manière inattendue, les microglies contenaient de nombreuses protéines accumulées et se dégradant lentement dérivées des neurones, avec des niveaux nettement plus élevés dans les cerveaux âgés que dans les cerveaux jeunes. Ces protéines étaient enrichies en marqueurs synaptiques et étaient généralement localisées dans les lysosomes microgliaux, indiquant une absorption et un traitement actifs. Les protéines présynaptiques et post-synaptiques étaient représentées, ce qui concorde avec le fait que le matériel associé aux synapses est éliminé par les microglies.
Plus de 50 % des protéines neuronales accumulées dans les microglies âgées présentaient des signes antérieurs de dégradation défectueuse ou d’agrégation au sein des neurones. Ce chevauchement était nettement plus important que ce à quoi on pourrait s'attendre par hasard, ce qui indique un processus de dédouanement sélectif plutôt qu'aléatoire.
Ces résultats suggèrent que les microglies pourraient servir de voie compensatoire pour éliminer les protéines neuronales lorsque les mécanismes intrinsèques de dégradation neuronale sont altérés. Cependant, comme la charge d’élimination des protéines neuronales augmente avec l’âge, ce processus peut contribuer au stress microglial et à une vulnérabilité neuropathologique plus large liée à l’âge, plutôt que de compenser pleinement le déclin de la protéostase neuronale.
Implications pour le vieillissement cérébral et la vulnérabilité neurodégénérative
Le vieillissement affecte profondément la capacité du cerveau à maintenir l'équilibre protéique dans les neurones, entraînant une dégradation plus lente, une agrégation généralisée et une accumulation de protéines synaptiques. Ces changements affectent de manière disproportionnée les protéines impliquées dans la communication neuronale et sont fortement associés aux gènes liés aux maladies neurodégénératives.
Les microglies semblent jouer un rôle compensatoire en engloutissant sélectivement les protéines neuronales liées au vieillissement, en particulier celles associées aux synapses. Bien que ce mécanisme puisse initialement aider à maintenir l’homéostasie neuronale, sa demande croissante avec l’âge peut avoir des conséquences inadaptées sur la santé cérébrale.
Bien que ces découvertes proviennent de modèles murins, elles mettent en évidence la protéostasie neuronale comme une cible essentielle pour préserver la fonction cérébrale au cours du vieillissement.
