Des chercheurs ont utilisé l'édition génétique pour restaurer l'audition chez des souris adultes atteintes d'un type de perte auditive héréditaire. Ils ont montré que la désactivation d'une copie endommagée d'un gène appelé microARN (miARN) permettait aux animaux de retrouver l'audition. L'approche d'une équipe de recherche soutenue par les National Institutes of Health (NIH), rapportée dans Médecine translationnelle scientifiquepourrait éventuellement conduire à des traitements potentiels pour la perte auditive héréditaire chez les personnes.
Zheng-Yi Chen, DPhil., et ses collègues du Mass Eye and Ear de Boston et d'autres institutions ont étudié une forme rare de surdité génétique appelée surdité autosomique dominante-50 (DFNA50). La DFNA50 est causée par des mutations dans le microARN-96 ((MIR96) Gène. Les miARN sont des fragments de matériel génétique qui aident à contrôler l'activité des gènes, agissant comme un interrupteur principal. Les mutations des miARN ont été liées à plusieurs types de perte auditive héréditaire. Chez les personnes atteintes de DFNA50, une perte auditive progressive se développe à l'adolescence.
Selon Chen, les chercheurs ont prouvé qu'il était possible d'utiliser la thérapie génique (remplacement d'un gène) et l'édition génétique (modification d'un gène) pour traiter la surdité génétique chez les souris nouveau-nées, mais personne n'a démontré que l'édition génétique était possible dans l'oreille interne d'un animal adulte. L'oreille interne humaine est complètement développée chez les nouveau-nés. En revanche, l'oreille interne de la souris nouveau-née est encore en développement et sa structure et sa fonction changent encore.
Nous avons pensé que si nous pouvions montrer que nous pouvions traiter la surdité dans un modèle de souris complètement mature, nous pourrions augmenter la probabilité que cela fonctionne chez l'homme.
Zheng-Yi Chen, l'œil et l'oreille de masse
Les scientifiques se sont concentrés sur une mutation spécifique dans le MIR96 Gène. La mutation contrôle des gènes importants dans le développement et le fonctionnement des cellules ciliées de l'oreille. Les cellules ciliées agissent comme des capteurs pour détecter les sons et les mouvements et sont essentielles à l'audition.
Chen et son équipe se sont tournés vers une approche d'édition génétique CRISPR/Cas9. À l'aide d'un type de virus appelé AAV, ou virus adéno-associé, les scientifiques ont livré le mécanisme d'édition génétique aux cellules ciliées de l'oreille interne de souris avec le MIR96 mutation et la forme génétique de la surdité. Ils ont testé le traitement sur des souris nouveau-nées avant le début de la perte auditive et sur des souris adultes atteintes de perte auditive. Les traitements aux deux moments ont fonctionné, et une intervention plus précoce s'est avérée plus bénéfique.
« L'édition génétique est utile pour ce type de surdité génétique, car une seule mutation de copie du gène est nécessaire pour empêcher le gène entier de fonctionner correctement et de provoquer la maladie », explique Chen. « Grâce aux techniques d'édition génétique, nous avons empêché les effets de la mutation, éliminant ainsi essentiellement la mauvaise copie du gène. La copie normale du gène continue de fonctionner, ce qui rétablit la fonction du gène. »
Chen a déclaré que la création d’un modèle de souris imitant la mutation génétique et la perte auditive progressive chez les personnes atteintes de DFNA50 était essentielle.
« Nous avons inversé la perte auditive des animaux, et cela a duré au moins neuf mois », a déclaré Chen. « Nous pensons que le résultat devrait être applicable aux humains. »
Les chercheurs ont également démontré que l'intervention était sans danger. Le virus porteur ne s'est pas intégré au génome des cellules infectées, ce qui peut être inquiétant en raison d'éventuels effets secondaires.
Chen a qualifié l'étude de « preuve de concept » pour montrer que ce type de modification génétique était possible chez la souris adulte. Pour mener ces travaux à l'étape clinique, les chercheurs auront besoin de tests précliniques supplémentaires sur différents modèles animaux pour s'assurer que le traitement est sûr et qu'il est administré aux bonnes cellules.
Une approche similaire peut être utilisée pour d'autres types de surdité génétique présentant ce type de mutations. Les scientifiques ont développé une méthode pour cibler plus d'une MIR96 mutation, ce qui en fait un moyen prometteur de traiter de multiples formes de perte auditive causées par différentes mutations dans le même gène.
Chen et ses collaborateurs ont également rapporté des résultats encourageants cette année à partir d'essais cliniques examinant une approche de thérapie génique pour une autre forme de surdité, DFNB9.
« Il y a eu beaucoup de progrès dans la compréhension et le traitement de la surdité génétique, notamment grâce aux récents succès de la thérapie génique », a déclaré Chen. « Aujourd'hui, nous disposons de résultats qui montrent de nouvelles possibilités en matière de modification du génome. Ces avancées ouvrent une nouvelle ère de traitements pour les personnes atteintes de surdité génétique. »
Chen et ses collègues ont été financés en partie par le programme d'édition du génome des cellules somatiques (SCGE) du Fonds commun des NIH, par le National Institute on Deafness and other Communications Disorders et par le National Human Genome Research Institute. Le NCATS codirige le SCGE avec le National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
