L'édition génétique est prometteuse de traiter les maladies incurables, mais la méthode la plus populaire – CRISPR – fait parfois plus de mal que de bien. Une nouvelle étude de l'Université de Californie San Diego et des chercheurs de l'Université de Yale met en évidence une approche alternative innovante qui peut être plus sûre.
CRISPR – abréviation pour les répétitions palindromiques courtes régulièrement entre placements régulièrement – est une méthode d'édition génétique qui utilise l'ARN et les protéines bactériennes pour modifier l'ADN. Il a été adapté d'une méthode utilisée par les bactéries comme défense immunitaire contre l'ADN des virus.
Cependant, lorsque la méthode est utilisée par les scientifiques pour modifier l'ADN humain, il peut y avoir des conséquences inattendues. Ceux-ci peuvent inclure des modifications accidentelles qui peuvent provoquer des conditions de santé potentiellement mortelles à court terme. De plus, les effets à long terme de l'édition CRISPR sont inconnus et peuvent inclure un risque accru de cancer.
Un autre résultat possible non désiré: une réponse immunitaire qui tue les cellules éditées, annulant tout bien effectué par CRISPR et provoquant potentiellement des problèmes de santé plus graves, selon Gene Yeo, PhD, auteur correspondant dans l'étude. Yeo est professeur au Département de médecine cellulaire et moléculaire de l'UC San Diego School of Medicine et directeur du Sanford Stem Cell Innovation Center et du Center for RNA Technologies and Therapeutics au Sanford Stem Cell Institute.
En quête d'options plus sûres, Yeo et Team ont testé deux types de systèmes d'édition qui, comme CRISPR, utilisent l'ARN pour faire des révisions du code génétique. Contrairement à CRISPR, cependant, les systèmes apportent des modifications temporaires plus spécifiques.
« Les systèmes d'édition basés sur l'homme », par opposition aux systèmes d'édition basés sur les bactéries « , ont moins de potentiel pour les problèmes », a déclaré Yeo.
Les deux systèmes d'édition ont utilisé de petits ARN nucléaires – des molécules d'ARN qui ne font pas de protéines, situées à l'intérieur du noyau des cellules – pour échanger certaines « lettres » dans le code génétique. Les lettres d'ARN sont A, U, C et G (adénine, uracile, cystosine et guanine). Ils ont pu changer A pour qu'il soit lu comme G et U afin qu'il soit lu comme ψ.
Par rapport aux meilleurs outils d'édition ARN actuels, la petite approche d'ARN nucléaire a montré des avantages clairs:
- Cela a mieux fonctionné sur des ARN complexes, y compris ceux qui ont de nombreuses sections et ceux qui ne codent pas normalement pour les protéines.
- Cela s'est avéré plus sûr, créant beaucoup moins de modifications accidentelles dans le génome.
- Et dans un modèle de fibrose kystique, la méthode a sauvé plus efficacement les gènes défectueux.
L'idée de l'étude est provenant d'un aperçu technologique clé de CRISPR.
« L'ajout d'une séquence de localisation nucléaire a contribué au succès précoce de CRISPR-CAS9 », a déclaré Aaron Smargon, Ph.D., premier auteur et scientifique adjoint de projet dans le laboratoire de Yeo. « Nous nous sommes demandé de manière similaire si le confinement spatial des éditeurs de base d'ARN modifiés au noyau – où tous les éditions de base guidés par l'ARN connus se produisent dans les cellules – serait bénéfique.
La réécriture du code génétique de manière minimale invasive pourrait conduire à des traitements plus sûrs et plus précis pour une variété de maladies, notamment neurodégénératifs, cardiovasculaires et immunitaires. Les avantages démontrés du petit montage d'ARN nucléaire ouvrira la voie à de nouvelles applications qui repoussent les limites de la médecine, de Yeo et d'équipe prédisent.
Nous sommes ravis de continuer à faire progresser le domaine des modificateurs d'ARN conçues. «
Gene Yeo, PhD, professeur, Département de médecine cellulaire et moléculaire, UC San Diego School of Medicine
L'étude a été publiée dans Biologie chimique de la nature le 18 septembre 2025.
Les co-auteurs supplémentaires de l'étude comprennent: Deepak Pant, Trent A. Gomberg, Sofia Glynne, Jonathan Nguyen et Jack T. Naritomi à UC San Diego; et Christian Fagre et Wendy V. Gilbert à l'Université de Yale.
L'étude a été financée, en partie, par les National Institutes of Health (Grants # S10 OD026929, R01HG004659, U24 HG009889 et R01GM101316), la National Science Foundation (Grant 2330451) et la Fondation Hartwell.
Yeo et Smargon ont déposé un brevet lié à ce travail. Yeo est cofondateur et membre du conseil d'administration, membre du conseil consultatif scientifique, titulaire de capitaux propres et consultant payé pour les bioinnovations Eclipse. Les intérêts de Yeo ont été examinés et approuvés par UC San Diego conformément à ses politiques de conflit d'intérêts. Gilbert est co-fondateur et membre du conseil consultatif scientifique de Cloverleaf Bio. Les intérêts de Gilbert ont été examinés et approuvés par l'Université de Yale conformément à ses politiques de conflit d'intérêt.
