La fibrose kystique est l’une des maladies génétiques les plus courantes, provoquant une accumulation de mucus épais dans les poumons et d’autres parties du corps, des problèmes respiratoires et des infections. Un cocktail de trois médicaments connu sous le nom de Trikafta a considérablement amélioré la qualité de vie des patients depuis son développement en 2019, mais peut provoquer des cataractes et des lésions hépatiques et doit être pris quotidiennement pour un coût d’environ 300 000 $ par an.
Des chercheurs du Broad Institute du MIT, de Harvard et de l’Université de l’Iowa ont mis au point une méthode de modification génétique qui corrige efficacement la mutation la plus courante à l’origine de la fibrose kystique, présente chez 85 % des patients. Avec des progrès supplémentaires, cette méthode pourrait ouvrir la voie à des traitements administrés une seule fois et ayant moins d’effets secondaires.
La nouvelle méthode, publiée aujourd'hui dans Nature Ingénierie biomédicalecorrige avec précision et durabilité la mutation des cellules pulmonaires humaines, rétablissant la fonction cellulaire à des niveaux similaires à ceux de Trikafta. L'approche est basée sur une technique appelée édition primaire, qui peut effectuer des insertions, des suppressions et des substitutions jusqu'à des centaines de paires de bases dans le génome avec peu de sous-produits indésirables. L'édition primaire a été développée en 2019 par le laboratoire de David Liu, qui est professeur Richard Merkin et directeur du Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare au Broad, ainsi que professeur à l'Université Harvard et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.
Nous espérons que l'utilisation de l'édition primaire pour corriger la cause prédominante de la fibrose kystique pourrait conduire à un traitement unique et permanent pour cette maladie grave. Le développement d'une stratégie pour corriger efficacement cette mutation difficile a également fourni un modèle pour optimiser l'édition primaire afin de corriger précisément d'autres mutations qui causent des troubles dévastateurs.
David Liu, auteur principal de l'étude
Le chercheur postdoctoral Alex Sousa et l'étudiant diplômé Colin Hemez, tous deux du laboratoire de Liu, ont été les premiers auteurs de l'étude.
Réparation des gènes
La fibrose kystique est causée par des mutations dans le CFTR gène qui altère les canaux ioniques de la membrane cellulaire qui pompent le chlorure hors des cellules. Il existe plus de 2 000 variantes connues du gène CFTR gène, dont 700 sont responsables de maladies. La plus courante est une délétion de trois paires de bases du gène CTT qui provoque le repliement incorrect et la dégradation de la protéine du canal ionique.
Correction de la suppression du CTT dans CFTR a longtemps été l'objectif des thérapies d'édition génétique par des laboratoires comme celui de Liu, mais la plupart des tentatives n'ont pas été suffisamment efficaces pour conférer un bénéfice thérapeutique, ou utilisent des approches telles que l'édition de nucléase CRISPR/Cas9 qui génèrent des cassures double brin dans l'ADN, ce qui peut générer des changements indésirables dans le gène cible et d'autres emplacements dans le génome.
L'édition primaire, un type d'édition génétique plus flexible et contrôlé qui ne nécessite pas de cassures double brin, pourrait aider à remédier à cette limitation. Pour corriger plus efficacement les CFTR Pour améliorer la technologie de la mutation, l'équipe de Liu a combiné six améliorations différentes. Il s'agit notamment d'améliorer les ARN guides d'édition primaire qui programment les protéines d'édition primaire pour trouver leur cible et effectuer la modification souhaitée, ainsi que de modifier la protéine d'édition primaire elle-même et d'autres changements qui rendent le site cible plus accessible. Ensemble, ces améliorations ont permis de corriger environ 60 % des délétions CTT dans les cellules pulmonaires humaines et environ 25 % dans les cellules prélevées directement dans les poumons des patients et cultivées dans une boîte de Pétri, une augmentation par rapport aux méthodes précédentes qui corrigeaient moins de 1 % de la mutation dans les cellules. La nouvelle approche a également généré 3,5 fois moins d'insertions et de délétions indésirables par modification que les méthodes précédentes qui utilisent l'enzyme nucléase Cas9.
Les chercheurs devront ensuite développer des méthodes pour conditionner et acheminer le mécanisme d’édition principal vers les voies respiratoires des souris et, à terme, des humains. L’équipe espère que les développements récents tels que les nanoparticules lipidiques qui atteignent les poumons des souris pourraient contribuer à accélérer la mise en œuvre de cette approche.
