Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont analysé les effets des mutations de la variante Omicron du coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) au niveau atomique.
L’impact de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sur la santé et l’économie mondiales a été massif. L’émergence de nouveaux mutants du SRAS-CoV-2 tout au long de la pandémie a été préjudiciable car ils présentent des caractéristiques pathogènes améliorées. Les cas mondiaux de COVID-19 ont considérablement augmenté en raison de la nouvelle variante d’Omicron depuis fin 2021.
Certaines des caractéristiques frappantes de la variante Omicron comprennent une transmissibilité élevée, une évasion immunitaire et une efficacité réduite du vaccin attribuée à un grand nombre de ses mutations, les plus notables étant présentes dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe (S) . La protéine S est nécessaire à l’entrée virale dans les cellules hôtes en se fixant au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). À l’interface entre le S viral et l’ACE2 humain se trouve le motif de liaison au récepteur (RBM) du S RBD qui agit comme motif fonctionnel principal, et selon les rapports, 10 des 15 mutations RBD de la variante Omicron se trouvent dans le RBD .
Sommaire
L’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les effets des mutations sur les interactions des acides aminés (AA) à l’interface entre ACE2 et RBM des virus de type sauvage (WT) et mutant (variant Omicron). Les auteurs ont mis en œuvre un calcul de mécanique quantique ab initio et développé un nouveau concept d’unité de paires de liaisons AA-AA (AABPU).
Les interactions AA ont été étudiées entre RBM et une région de l’ACE2 humain, soit 71 AA (S438 à Y508) de RBM et 117 AA (S17 à I88 et G319 à T365) d’ACE2. Dix sites RBM ont été mutés à l’aide d’une bibliothèque de rotamères dépendant du squelette Dunbrack avec UCSF Chimera.
La force d’une liaison entre une paire d’atomes, c’est-à-dire l’ordre des liaisons, est mesurée dans une combinaison linéaire orthogonalisée d’orbitales atomiques (OLCAO) ; au lieu de cela, les chercheurs ont mis en œuvre le calcul de l’ordre des liaisons pour une paire d’acides aminés et l’ont appelé paire de liaisons acide aminé-acide aminé (AABP). L’AABP a été décrite comme une unité biologique fondamentale et appelée AABPU. Selon les auteurs, les interactions covalentes et les liaisons hydrogène entre les acides aminés peuvent être évaluées avec cette approche (AABP). De plus, l’AABP peut quantifier les paires de voisins les plus proches (NN) et les interactions non locales (NL) à partir de paires non NN.
Résultats
L’équipe a observé que les substitutions d’AA dans le RBM mutant (Omicron) provoquaient des changements substantiels dans la forme, l’orientation et le nombre d’AA NL. Pour la substitution Q498R, le nombre d’AA NL est passé de 11 (WT) à 15 (Omicron), et dans la mutation E484A, il est passé de quatre (WT) à deux (mutant). Les mutations ont augmenté l’AABP total pour six sites sur 10 (G446S, S477N, T478K, Q493R, Q498R et N501Y). Huit sites RBM mutés (sauf Q493R et E484A) occupaient des volumes plus importants que les sites RBM WT correspondants ; Dans la substitution Q498R, le volume de l’AABPU a augmenté de 56,3% à 2346 Å3, et une augmentation similaire d’environ 34 % a été observée pour la surface de l’AABPU.
L’évaluation de la structure électronique n’a identifié aucun changement majeur dans la densité totale des états entre le WT et Omicron RBM. Un total de 19 types de liaisons différents ont été notés dans le RBM WT, tandis que 18 types de liaisons différents ont été observés dans le RBM mutant en raison de l’absence totale de liaisons N-Na dans le RBM Omicron.
À l’interface de RBM et d’ACE2, sept AA du WT RBM ont interagi avec les ACE2 AA, alors que seulement six du RBM muté ont formé des liaisons avec l’hôte ACE2. De ces six AA, cinq AA ont montré des valeurs AABP plus élevées dans les interactions de liaison avec ACE2, ce qui indique une liaison améliorée du mutant RBM à ACE2. Fait intéressant, les sites non mutés du RBM Omicron ont montré des changements de liaison avec ACE2, trois sites (L455, A475 et Y489) ont montré des valeurs AABP plus élevées que le WT RBM, un site (T500) avait une valeur AABP inférieure et un autre site (Y449 ) n’a pas réussi à former un lien avec ACE2.
Mutated RBM sites showed differences in the partial charge (PC) of AAs compared to the corresponding WT sites. Nine sites of the Omicron RBM showed a positive increase in the PC. The overall PC of the 10 RBM sites was 1.245 e- for the WT RBM and 6.745 e- for the mutant RBM.
Conclusions
To summarize the findings, the present study provided interesting insights into the interactions of AAs at the interface between SARS-CoV-2 spike and human ACE2 receptors. The authors introduced AABPU as a quantitative unit of AABP and demonstrated that the RBM mutations enhance the binding affinity of the viral AAs to the host ACE2.
Unmutated RBM sites of the Omicron variant also showed an increase in binding interactions to ACE2, suggesting that mutations affect the bonding of unmutated sites as well. The mutated RBM showed a massive increase in the overall positive PC, which has been suggested to enhance the overall infectivity of the Omicron variant. Taken together, the findings elucidated the AA interactions between WT and mutant RBM to ACE2 at an atomic scale, and this approach can help understand and characterize novel SARS-CoV-2 variants in the future.
*Important notice
bioRxiv publishes preliminary scientific reports that are not peer-reviewed and, therefore, should not be regarded as conclusive, guide clinical practice/health-related behavior, or treated as established information
[if–>[if–>
