Les organismes vivants ont le don de persister face aux défis. Par exemple, lorsque les gènes fonctionnent mal, les organismes peuvent compenser en activant des gènes redondants ayant des fonctions similaires, appelés paralogues.
Un exemple d’une telle compensation sont deux gènes de la famille des protéines de liaison à l’ARN de type muscleaveugle (MBNL) qui perdent leur fonction dans la dystrophie myotonique de type 1, la cause la plus fréquente de dystrophie musculaire de l’adulte. La perte de MBNL1 augmente les niveaux de son paralogue MBNL2 dans les tissus où l’expression des protéines est faible, permettant à MBNL2 de compenser fonctionnellement la perte de MBNL1. Dans les modèles animaux, la perte d’un paralogue n’entraîne aucune ou seulement des conséquences fonctionnelles mineures, tandis que la perte des deux paralogues entraîne une affection grave et la létalité.
Bien que cette forme de compensation de la perte de fonction génique ait été largement observée, les mécanismes moléculaires sous-jacents et les rôles dans la prévention ou la modification de la gravité de la maladie ne sont pas bien compris. Dans cette étude, nous avons découvert comment la perte de MBNL1 conduit à l’augmentation compensatoire de la protéine MBNL2. »
Dr Larissa Nitschke, premier auteur, associé postdoctoral en pathologie et immunologie dans le laboratoire du Dr Thomas A. Cooper au Baylor College of Medicine
Les protéines MBNL sont profondément impliquées dans le traitement de l’ARN, y compris l’épissage alternatif, un processus qui permet aux cellules de fabriquer de nombreuses protéines différentes à partir d’un nombre limité de gènes.
« Pour fabriquer des protéines, les gènes de l’ADN sont transcrits en ARN, qui est ensuite traduit en protéine. Avant que l’ARN ne soit traduit en protéine, il est traité et les fragments épissés d’une certaine manière », ont déclaré Cooper, R. Clarence et Irene H. Chaire Fulbright et Chaire S. Donald Greenberg en pathologie. Il est également l’auteur correspondant de l’ouvrage. « Dans presque tous les gènes, l’ARN est épissé de plus d’une manière. C’est l’épissage alternatif ; il permet à un gène de fabriquer de nombreuses protéines différentes. Ce serait comme assembler différents bracelets en combinant un nombre limité de perles de manière unique. «
Nitschke, Cooper et leurs collègues ont découvert que la perte de MBNL1 conduit à la formation de MBNL2 avec deux nouveaux segments épissés, appelés exon 6 et exon 9.
« L’inclusion de ces exons confère à MBNL2 de nouvelles propriétés qui lui permettent de compenser l’absence de fonction MBNL1 », a déclaré Nitschke. « L’inclusion de l’exon 6 favorise un transit plus efficace de MBNL2 dans le noyau de la cellule où cette protéine exerce sa fonction. L’ajout de l’exon 9 rend la protéine moins sensible à la dégradation et plus stable, ce qui lui permet de compenser efficacement la perte de fonction de MBNL1 . »
Les chercheurs ont trouvé des preuves de la redirection de l’épissage dans un modèle animal de dystrophie myotonique de type 1, ce qui suggère que le mécanisme compensatoire peut également être actif chez les patients humains.
« Nos résultats pourraient également fournir une explication de la grande variabilité de la maladie en termes de caractéristiques », a déclaré Cooper, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center à Baylor. « La dystrophie myotonique de type 1 peut être très sévère ou légère, même dans la même famille. Les différences individuelles dans la capacité à mener ces mesures compensatoires peuvent expliquer les différences de gravité. »
« La découverte du mécanisme compensatoire soutient également d’autres études pour explorer si, à l’instar des médicaments améliorant l’épissage dans l’amyotrophie spinale, le mécanisme pourrait être exploité à des fins thérapeutiques dans la dystrophie myotonique de type 1 », a déclaré Nitschke.
« Nous sommes très enthousiasmés par nos découvertes », a déclaré Cooper. « Nous avons découvert de nouvelles informations sur un mécanisme biologique peu étudié qui a un impact sur la gravité de la dystrophie myotonique de type 1, mais qui s’applique également à d’autres maladies et à la manière dont le corps maintient le statu quo. »
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