De tous les facteurs de risque génétiques connus de la maladie d’Alzheimer tardive, le plus puissant est un gène de la protéine appelée ApoE4. Les personnes possédant une copie de ce gène sont 3,5 fois plus susceptibles, en moyenne, de développer la maladie d’Alzheimer que les autres, et celles qui possèdent deux copies courent un risque 12 fois plus élevé. Cependant, la manière exacte dont l’ApoE4 augmente le risque de maladie d’Alzheimer reste incertaine.
Plusieurs types de cellules dans le cerveau fabriquent l’ApoE4- ; une partie est produite par les neurones, mais d’autres cellules cérébrales appelées cellules gliales la fabriquent en plus grande quantité. Pour cette raison, la plupart des recherches antérieures sur cette protéine se sont concentrées sur l’ApoE4 de la glie.
Aujourd’hui, les chercheurs des instituts Gladstone braquent les projecteurs sur l’ApoE4 produite par les neurones. Dans une étude publiée dans la revue Vieillissement naturelils démontrent chez la souris que l’ApoE4 des neurones joue un rôle beaucoup plus important dans la maladie d’Alzheimer qu’on ne le pensait auparavant.
Cette recherche pourrait être un tournant dans le domaine de la recherche ApoE. Nos résultats suggèrent une opportunité d’explorer de nouveaux traitements qui cibleraient spécifiquement l’ApoE4 neuronale pour se protéger contre la maladie d’Alzheimer. »
Yadong Huang, MD, PhD, chercheur principal Gladstone, auteur principal de l’étude
ApoE4 est en fait l’une des trois versions de la protéine ApoE, qui se trouve dans le corps de chaque personne. La plupart des gens ont la version « saine », ApoE3, tandis qu’environ 12% ont la version protectrice de la maladie d’Alzheimer, ApoE2. Mais environ 25 % des Nord-Américains ont une copie du gène de l’ApoE4, et jusqu’à 3 % en ont deux copies.
La plupart des ApoE dans notre cerveau sont produites par un type de cellules gliales appelées astrocytes, et des recherches antérieures ont suggéré que l’ApoE4 astrocytaire contribue à la maladie d’Alzheimer. Cependant, les preuves de Huang et de ses collègues suggèrent depuis plusieurs années que l’ApoE4 des neurones pourrait jouer un rôle encore plus important.
« Dans des conditions normales, les neurones ne produisent pas beaucoup d’ApoE, mais lorsqu’ils sont stressés ou en réponse à une blessure, ils augmentent rapidement la production de cette protéine », explique Huang, qui est également directeur du Center for Translational Advancement à Gladstone, et professeur de neurologie et de pathologie à l’UC San Francisco (UCSF). « C’est pourquoi nous sommes très intéressés par l’ApoE4 neuronale dans des conditions pathologiques. »
Pour mieux comprendre le rôle de la protéine, son équipe a créé un modèle murin de la maladie d’Alzheimer dans lequel le gène ApoE murin a été remplacé par le gène humain ApoE4 ou ApoE3. Les souris portent également une forme unique de la protéine tau humaine qui s’accumule dans le cerveau avec le vieillissement, une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Surtout, chez les souris génétiquement modifiées, la production d’ApoE par les neurones pourrait être sélectivement éliminée, tout en préservant la production d’ApoE par d’autres types de cellules, permettant aux scientifiques d’examiner exactement comment la suppression de l’ApoE4 neuronale affecte la progression de la maladie chez les souris qui imitent la maladie d’Alzheimer.
Résultats frappants de la protection
Les scientifiques ont découvert que l’élimination de l’ApoE4 des neurones réduisait de nombreux changements cérébraux ressemblant à la maladie d’Alzheimer.
Dans les modèles, la suppression de l’ApoE4 neuronale a réduit l’accumulation anormale de tau de plus de 80 %. Il a également protégé contre la perte de neurones et le rétrécissement de l’hippocampe, une partie du cerveau cruciale pour la formation de la mémoire qui dégénère chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
De plus, la suppression de l’ApoE4 neuronale protège contre la perte des gaines de myéline ; couches isolantes qui protègent les neurones et aident leurs signaux électriques à voyager plus rapidement. Il a réduit la surexcitation des neurones, qui se produit souvent dans la maladie d’Alzheimer, et il a diminué les réactions anormalement intenses des cellules gliales ; principaux contributeurs à la dégénérescence ; couramment observés dans la maladie.
« Ces réductions importantes de la pathologie étaient frappantes, d’autant plus que l’ApoE4 neuronale ne représente qu’une petite partie de l’ApoE produite dans le cerveau », déclare Nicole Koutsodendris, PhD, auteure principale de l’étude et ancienne étudiante diplômée du laboratoire de Huang à Gladstone et dans le programme de biologie du développement et des cellules souches à l’UCSF.
« Nos résultats suggèrent fortement que l’ApoE4 neuronale est essentielle au développement de la maladie d’Alzheimer chez les porteurs d’ApoE4 », a déclaré Huang.
Une nouvelle direction pour le développement de médicaments
Bien que certains médicaments et autres traitements puissent ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer ou aider à traiter les symptômes, il n’existe pas encore de remède. Et les patients ont un besoin urgent de solutions.
En établissant un rôle clé de l’ApoE4 neuronale, l’équipe de Huang ouvre de nouvelles possibilités pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Par exemple, des médicaments ou des stratégies d’édition de gènes pourraient être développés pour bloquer les mécanismes responsables de la production d’ApoE4 dans les neurones.
« 9/ », dit Huang. « Ils ouvrent de nouvelles opportunités passionnantes pour le développement de meilleurs médicaments ou stratégies pour traiter cette maladie dévastatrice. »
