Le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent causal de la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a subi des mutations génomiques, qui ont conduit à l’émergence de nouvelles variantes.
Lors de la caractérisation, ces variantes se sont avérées différentes de la souche ancestrale en ce qui concerne la virulence, le taux de transmission et la capacité à échapper aux réponses immunitaires provoquées par une infection naturelle ou la vaccination au COVID-19.
Sommaire
Arrière plan
Les poussées récurrentes de cas de COVID-19 sont dues à l’émergence continue de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 résistantes aux anticorps neutralisants. Cependant, une exposition prolongée à l’antigène conduit au développement de diverses cellules B mémoire qui produisent des anticorps spécifiques au domaine de liaison au récepteur (RBD) mûri par affinité, protégeant ainsi les individus contre une infection grave.
Les anticorps spécifiques au RBD générés via la vaccination contre le COVID-19 ou une infection naturelle sont regroupés en quatre classes de prototypes. Deux types d’anticorps, appartenant aux classes 1 et 2, lient des épitopes chevauchant le site de liaison ACE-2. Les anticorps de classe 3 et 4 se lient à l’extérieur du site de liaison ACE-2 du côté opposé du RBD.
L’émergence de SARS-CoV-2 Omicron BA.1 et BA.2, avec de nombreuses substitutions RBD, a réduit l’efficacité des anticorps neutralisants. Un sous-ensemble d’anticorps plasmatiques et à mémoire, obtenus à partir d’une infection antérieure ou de vaccins COVID-19 basés sur la protéine de pointe de la souche ancestrale, contribuent à la protection partielle contre les variantes du SRAS-CoV-2, notamment BA.1, BA.2 et autres sous-variantes.
À propos de l’étude
Une étude récente publiée sur bioRxiv* Le serveur de préimpression répond à la question importante de savoir comment le virus SARS-CoV-2 évoluerait à l’avenir pour pouvoir échapper aux anticorps diversifiés et largement neutralisants susmentionnés.
Au total, 40 anticorps ont été isolés des cellules B mémoire de plusieurs cohortes de volontaires, et chaque participant a été exposé au SRAS-CoV-2 à des degrés divers. Des anticorps ont été isolés chez des participants qui ont reçu une ou deux doses de vaccin COVID-19 à base d’ARNm et qui ont été précédemment infectés par le Wuhan-Hu-1 RBD ancestral. Des anticorps neutralisants ont également été isolés chez des personnes ayant reçu trois doses de vaccins à ARNm et n’ayant aucun antécédent de COVID-19. De plus, des anticorps de participants qui ont contracté une percée d’infection par Omicron BA.1 après trois doses du vaccin COVID-19 ont été obtenus.
Des anticorps largement neutralisants ont été sélectionnés dans cette étude. Ceux-ci ont neutralisé les virus pseudotypés Wuhan-Hu-1 et Omicron (BA.1). Trente-cinq anticorps ont également neutralisé BA.2.
Des virus de la stomatite vésiculeuse recombinants compétents pour la réplication qui codaient pour les protéines de pointe de la souche ancestrale du SRAS-CoV-2, ainsi que des variantes d’Omicron (BA.1 ou BA.2), ont été utilisés pour sélectionner des mutants d’échappement d’anticorps. Un groupe diversifié de rVSV/SARS-CoV-2 contenant 106 unités infectieuses a été incubé avec des anticorps neutralisants avant l’infection des cellules cibles. Sur la base d’expériences de sélection, 39 anticorps ont produit des substitutions à 34 positions différentes dans le RBD. Les positions substituées étaient spatialement proximales ou à l’intérieur du site de liaison ACE2.
Vingt-trois substitutions ont été sélectionnées et, à l’aide de celles-ci, des plasmides de pointe ont été construits. L’infection a été quantifiée sur la base du virus non inhibé, tandis qu’une augmentation de 5 fois de l’infection a défini l’évasion d’anticorps par rapport au pseudotype parental inhibé par les anticorps. La plupart des substitutions étaient liées à la résistance à un ou plusieurs anticorps de la même classe. Fait important, certains anticorps de classe 4 se sont avérés moins efficaces contre BA.2. Bien que la majorité des substitutions aient présenté une résistance aux anticorps spécifique à la classe, deux substitutions sur la base de RBD ont présenté une réduction de la sensibilité aux anticorps (Y369F).
Epistasie et réduction de l’efficacité des anticorps
Dans l’ensemble, une interaction épistatique étendue a été observée entre les substitutions de résistance aux anticorps et la variation des protéines BA.1 ou BA.2. Fait intéressant, la résistance au C099 (anticorps) a été générée par une seule substitution d’acide aminé dans le génome BA.1 et BA.2. Deux substitutions, à savoir D420 et N460, à l’intérieur ou à proximité de l’épitope cible étaient essentielles pour conférer une résistance à C099 contre Wuhan-Hu-1. Néanmoins, la substitution F486S ou N487D a conféré une résistance complète de C099 contre BA.1 et/ou BA.2.
Pris ensemble, il a été confirmé que les variants SARS-CoV-2 Omicron BA.1 et BA.2 pouvaient facilement échapper aux anticorps largement neutralisants (par exemple, C099 et C080) en raison de nombreuses substitutions d’épitopes cibles de sous-ensembles qui sont essentielles pour la résistance aux anticorps.
Basé sur les mutations sélectionnées in vitro, il a été observé que les substitutions modifiées lors de la transition BA.2 à BA.5 étaient responsables de la résistance de plusieurs classes d’anticorps. Fait important, 7 des 14 anticorps présentaient une résistance aux substitutions L452 ou F486.
Implications de l’étude
Cette étude a décrit que les interactions épistatiques entre les substitutions nouvellement acquises et préexistantes aident à éviter les anticorps neutralisants. La plupart des anticorps ont toléré une seule mutation mais n’ont pas résisté à plusieurs mutations.
L’analyse des anticorps dans le plasma a suggéré que l’infection percée de BA.1 a amélioré de manière sélective le sous-ensemble d’anticorps neutralisants induits par le vaccin présents dans la mémoire. Bien que certains anticorps à mémoire neutralisent les variants du SRAS-CoV-2, y compris Omicron BA.5, la plupart n’ont pas réussi à neutraliser les variants contenant trois substitutions dans les sites cibles.
Cette étude a démontré que les différences d’exposition à l’antigène contribuent à une hétérogénéité significative dans l’étendue et la puissance de neutralisation des anticorps. Les interactions épistatiques entre les nouvelles mutations virales et les mutations préexistantes, en plus de la diversité de la population, auront un impact sur l’évolution future de l’émergence du variant SARS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
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