Les bactéries qui provoquent la tuberculose (TB) peuvent avoir un « commutateur on-off » qui les permet de faire une pause et de redémarrer la croissance, selon une nouvelle étude de l'Université de Surrey et de l'Université d'Oxford. La recherche aide à expliquer pourquoi la tuberculose est si difficile à traiter avec les antibiotiques et pourrait ouvrir la voie à de meilleurs médicaments.
Dans une étude publiée dans le EMBO Journal, les chercheurs montrent comment Mycobacterium tuberculosis utilise un processus réversible appelé ADP-ribosylation pour modifier son ADN et contrôler à la fois la réplication et l'activité génique. C'est la première fois que ce type de modification de l'ADN régule les processus clés comme l'expression des gènes et la copie de l'ADN dans n'importe quel organisme.
Nous avons trouvé un moyen que Mycobacterium tuberculosis puisse ralentir sa croissance et potentiellement lui permettre de se cacher de la réponse immunitaire et de résister aux antibiotiques. En montrant que l'ADP-ribosylation de l'ADN peut contrôler à la fois la réplication et l'expression des gènes, nous avons découvert une nouvelle couche de régulation qui pourrait être la clé pour comprendre la persistance de TB. Si nous pouvons cibler ce processus, nous pourrions rendre les bactéries plus faciles à éliminer – en particulier dans les états à croissance lente ou dormants que les traitements actuels ont du mal à atteindre. «
Professeur Graham Stewart, co-auteur de l'étude, Université de Surrey
L'étude s'est concentrée sur deux enzymes: Dart, qui ajoute la balise ADP-ribose à l'ADN, et Darg, qui le supprime. Lorsque la fléchette est active, elle empêche les bactéries de copier leur ADN et de se diviser. Lorsque Darg supprime l'étiquette, la croissance reprend. Ce contrôle de début et d'arrêt peut aider les bactéries à survivre dans des conditions difficiles, ce qui les rend plus résilients lors des infections à long terme.
Pour en savoir plus sur le fonctionnement de ce commutateur moléculaire, les chercheurs ont utilisé un système d'interférence CRISPR (CRISPRI) pour réduire sélectivement les niveaux de DARG. Cela a permis à Dart d'agir sans retenue, conduisant à l'accumulation de modifications de l'ADN et à l'arrêt de la croissance bactérienne. L'équipe a ensuite utilisé une technique appelée ADPR-seq pour mapper où ces étiquettes sont apparues à travers le génome, aux côtés de l'imagerie en live et du séquençage d'ARN pour suivre les changements dans la réplication de l'ADN, la division cellulaire et l'expression des gènes. Ces outils ont aidé à révéler comment l'ADP-ribosylation affecte à la fois la capacité des bactéries à se répliquer et l'activité des gènes nécessaires à la survie dans des environnements stressants.
Selon l'Organisation mondiale de la santé, la tuberculose tue 1,25 million de personnes dans le monde chaque année. En 2023, environ 10,8 millions de personnes sont tombées malades avec la maladie.
