Une nouvelle étude génétique révèle que certaines bactéries intestinales et produits chimiques du sang ne sont pas seulement liés à une courte stature – ils peuvent le provoquer, ouvrant les portes aux interventions basées sur le microbiote pour les problèmes de croissance infantile.
Étude: Relation causale entre le microbiote intestinal, les métabolites et la stature courte: une étude de randomisation mendélienne. Crédit d'image: Tomsickova Tatyana / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Recherche pédiatriqueles chercheurs ont étudié la relation causale entre les métabolites sanguins, le microbiote intestinal et le risque de stature courte (SS).
SS est une maladie endocrinienne et métabolique courante chez les enfants, définie comme une hauteur inférieure au troisième centile ou deux écarts-types en dessous de la hauteur moyenne des enfants du même âge, du même sexe et de la même race dans des conditions de croissance comparables. En 2019, il y avait environ 144 millions d'enfants à hauteur de ralentissement dans le monde. Divers facteurs épigénétiques, environnementaux et génétiques régulent SS. Environ 60% des enfants atteints de SS ont une pathogenèse inconnue et une étiologie non identifiable, à savoir SS idiopathique (ISS).
Une étude a suggéré que le microbiote et les métabolites intestinaux contribuent à la santé osseuse humaine. De plus, une autre étude a rapporté des longueurs de fémur plus courtes chez des souris sans germe, et la colonisation par la flore intestinale normale a augmenté le taux de formation osseuse et la longueur du fémur. Cela suggère que le microbiote intestinal joue un rôle vital dans la croissance osseuse longitudinale. Bien que les études aient évalué les associations entre SS et le microbiote intestinal, elles sont observationnelles; Ainsi, les relations causales ne peuvent pas être déduites.
Il s'agit de la première étude à utiliser la randomisation mendélienne pour étudier la causalité entre le microbiote intestinal, les métabolites sanguins et SS.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié la relation causale entre les SS, les métabolites sanguins et le microbiote intestinal, ainsi que la façon dont les métabolites sanguins influencent cette relation. Ils ont effectué une analyse de randomisation mendélienne en deux étapes (MR) à l'aide de données de résumé de l'étude d'association à l'échelle du génome (GWAS). Les données de résumé du GWAS sur les SS, le microbiote intestinal et la métabolomique ont été acquises à partir d'études distinctes.
Les données GWAS pour la stature courte ont été obtenues à partir de l'ensemble de données Finngen R9, comprenant 611 cas et 361 988 contrôles, avec un âge moyen d'environ 8 ans. Notamment, les données GWAS provenaient principalement des populations européennes, ce qui peut limiter la généralisation à d'autres groupes ethniques.
Des variables instrumentales ont été sélectionnées si les loci de polymorphisme monocléotide présentaient des associations significatives avec l'exposition. La pondération de variance inverse (IVW) était la principale méthode MR, tandis que le mode simple, le mode pondéré, la médiane pondérée et la régression de MR Egger étaient des méthodes complémentaires. L'interception de MR-Egger a été utilisée pour évaluer la pléiotropie horizontale. L'hétérogénéité a été évaluée à l'aide de la statistique Q de Cochran. La relation causale a été jugée stable si les directions d'effet des méthodes complémentaires étaient cohérentes avec les résultats de l'analyse IVW.
De plus, une analyse de médiation en deux étapes a été réalisée pour étudier la médiation des métabolites sanguins dans l'association entre SS et le microbiote intestinal.
Résultats
L'analyse IVW a suggéré sept relations causales entre le microbiote intestinal et SS. Après validation avec des méthodes complémentaires, six directions d'effet étaient conformes aux résultats de l'IVW. Trois genres (Alloprevotella, Prevotella9 et FamilyXiiiad3011) étaient positivement associés au risque de SS, et de trois autres (Parasutrella, Roseuria et Clostridium sensu stricto 1) étaient associés négativement. Le rôle protecteur de Parasutrella peut être lié à son implication dans le métabolisme de la testostérone et de l'acide biliaire, comme suggéré dans les recherches antérieures.
De plus, l'équipe a effectué une analyse RM inverse pour examiner si SS a un effet causal sur les genres identifiés. Cela n'a révélé aucune causalité inverse entre SS et ces microbes intestinaux. De plus, les résultats de l'IVW ont révélé six relations causales entre les métabolites sanguins et les SS, et après validation avec des méthodes complémentaires, cinq des directions d'effet étaient concordantes avec les résultats de l'IVW.
Trois métabolites (caféine, 4-hydroxyhippurate et lauré) étaient négativement associés au risque SS, et deux (cyclo (Leu-Pro) et 3- (lactate de 3- (4-hydroxyphényle)) étaient associés positivement. Les rapports de cotes (OR) variaient de 0,08 à 16,12, démontrant une variation substantielle de la taille de l'effet.
Alors que la caféine a montré un effet protecteur ici, les auteurs avertissent que les études animales ont signalé que la caféine pourrait inhiber la croissance osseuse, ce qui suggère que cette constatation justifie une enquête plus approfondie. Il n'y avait ni hétérogénéité ni pléiotropie. De plus, l'analyse de médiation a révélé un effet indirect de Clostridium sensu stricto 1 sur SS à 4-hydroxyhippurate, avec une proportion d'effet de médiation de 43,03%. Ce métabolite est lié au métabolisme des flavonoïdes, qui dépend du microbiote intestinal pour le traitement.
Les cinq métabolites identifiés couvrent quatre principales voies métaboliques: lipides, acides aminés, peptides et xénobiotiques (composés non naturellement produits par le corps, tels que les produits chimiques alimentaires ou environnementaux).
Conclusions
L'étude a examiné les relations causales entre les métabolites sanguins, le microbiote intestinal et le risque SS. L'équipe a identifié Alloprevotella, FamilyXiiiad3011 et Prevotella9 comme facteurs de risque pour SS. En effet, une étude précédente a signalé une abondance plus élevée de prevotella chez les enfants atteints d'ISS par rapport aux enfants en bonne santé, et ce niveau est revenu à la normale lors du traitement avec l'hormone de croissance humaine recombinante.
En revanche, Roseburie, Parasturtella et Clostridium sensu stricto 1 étaient des facteurs de protection pour SS. Cinq métabolites sanguins étaient liés causalement liés aux SS. Plus précisément, le lactate 3- (4-hydroxyphényle) et le cyclo (Leu-Pro) étaient associés à un risque plus élevé de SS. En revanche, la caféine, le lauste et le 4-hydroxyhippurate étaient associées à un risque SS plus faible. L'analyse de médiation a révélé un nouveau rôle médiateur du 4-hydroxyhippurate dans la relation entre SS et Clostridium sensu stricto 1.
Dans l'ensemble, les résultats illustrent les relations causales entre les métabolites sanguins, le microbiote intestinal et les SS et que le 4-hydroxyhippurate médiate l'effet de Clostridium sensu stricto 1 sur SS. Les directions d'effet de différentes méthodes étaient cohérentes et il n'y avait pas d'hétérogénéité ni de causalité inverse. Cependant, la dépendance de l'étude à l'égard des données du microbiote au niveau du genre limite la résolution, et les effets spécifiques à l'espèce ou à la souche restent inexplorés. L'absence d'analyse démographique des sous-groupes limite également la façon dont ces associations peuvent différer entre les groupes d'âge, de sexe ou d'ascendance. Dans l'ensemble, le diagnostic clinique futur et le traitement des SS devraient tenir compte de la régulation du microbiote intestinal.
