Le blocage des canaux calciques dans les capillaires cérébraux pourrait améliorer la circulation sanguine et atténuer les dommages causés par la maladie d'Alzheimer à un stade précoce, suggère une nouvelle étude.
Étude: Inhibition du Ca2+ Les canaux dans les souris modèles de la maladie d'Alzheimer détendent les péricytes, améliorent le flux sanguin cérébral et réduisent le blocage des cellules immunitaires et l'hypoxieCrédit photo : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Neurosciences de la natureles chercheurs ont utilisé des modèles murins de la maladie d'Alzheimer et des tissus cérébraux humains pour déterminer si le blocage des canaux calciques voltage-dépendants (CaV) pouvait empêcher les péricytes, qui sont des cellules qui tapissent les parois des petits vaisseaux sanguins, de resserrer les capillaires et de diminuer le flux sanguin vers le cerveau.
Sommaire
Arrière-plan
Les recherches sur les traitements de la maladie d'Alzheimer se concentrent généralement sur la prévention de la formation de plaques β-amyloïdes ou de protéines tau hyperphosphorylées. Cependant, ces thérapies ne sont pas parvenues à prévenir le déclin cognitif qui se produit dans la maladie, peut-être parce que des lésions cérébrales importantes se sont produites au moment où ces traitements sont administrés.
Les recherches actuelles sur la maladie d’Alzheimer se concentrent désormais sur des cibles thérapeutiques à un stade précoce, notamment le flux sanguin cérébral.
Au début de la maladie d'Alzheimer, le flux sanguin cérébral est réduit de 45 % avant l'accumulation de protéines amyloïdes ou tau. Cette diminution du flux sanguin vers le cerveau provoque des déficits d'attention et de mémoire et endommage les connexions neuronales au sein du cerveau.
La diminution du flux sanguin est liée à des constrictions capillaires que l’on pense être causées par les péricytes, qui se contractent en réponse aux espèces réactives de l’oxygène déclenchées par la protéine β-amyloïde.
La constriction des péricytes uniquement dans les capillaires et non dans les gros vaisseaux sanguins a été observée chez l'homme et dans des modèles murins.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé la nimodipine, un bloqueur de CaV perméable à la barrière hémato-encéphalique, pour diminuer la contraction des capillaires induite par les péricytes afin d'augmenter le flux sanguin cérébral, de dilater les capillaires et de réduire la viscosité du sang.
L’étude a utilisé plusieurs lignées de souris transgéniques, y compris celles porteuses de mutations de la maladie d’Alzheimer, avec des marqueurs fluorescents introduits pour l’imagerie.
Les souris ont également été traitées au tamoxifène pour induire l'expression du récepteur d'œstrogène muté par la recombinase Cre (CreERT2), qui permettait de contrôler des gènes spécifiques des cellules cérébrales. Le traitement à la nimodipine a été administré par l'eau de boisson pendant un mois et demi avant de procéder aux différents tests analytiques.
De plus, des échantillons de tissu cérébral humain ont été prélevés chez des patients soumis à une neurochirurgie et traités avec de l'amyloïde β et de la nimodipine pour étudier les réponses vasculaires et cellulaires. Les péricytes dans les capillaires ont été identifiés sur la base de la morphologie et du marquage fluorescent.
Des techniques microscopiques avancées telles que la microscopie à deux photons ont été utilisées sur des souris anesthésiées et éveillées pendant in vivo imagerie.
De plus, des méthodes impliquant des colorants fluorescents, la débitmétrie laser Doppler et l'isothiocyanate de fluorescéine (FITC)-dextran ont été utilisées pour mesurer l'activité des péricytes, le débit sanguin cérébral et l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
Les variations du flux sanguin ont également été surveillées à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique et de la débitmétrie à speckle laser. De plus, les régions privées d'oxygène dans le tissu cérébral ont été marquées par injection de marqueurs d'hypoxie.
La microscopie à balayage laser a été utilisée pour imager les espèces réactives de l'oxygène et la microglie. La microscopie à deux photons a également été utilisée pour l'ion calcium (Ca2+) imagerie de tranches de cerveau obtenues à partir de souris euthanasiées.
De plus, des méthodes immunohistochimiques utilisant divers anticorps et anticorps secondaires fluorescents ont été réalisées pour le traçage des segments vasculaires et pour quantifier la couverture des péricytes.
Les cibles des anticorps comprenaient la molécule d'adhésion des cellules endothéliales plaquettaires CD31 et la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1), qui jouent un rôle dans les réponses immunitaires cellulaires.
Résultats
Les chercheurs ont découvert que la contraction des péricytes dans les capillaires est contrôlée par les CaV et le membre transmembranaire 16A (TMEM16A), un canal chlorure activé par le calcium.
Ces deux canaux fonctionnent à l’unisson pour augmenter le Ca2+ dans les péricytes, provoquant une constriction des capillaires. De plus, l'utilisation de nimodipine a abaissé le Ca2+ niveaux dans les péricytes, entraînant une dilatation des vaisseaux et une augmentation du flux sanguin cérébral.
La nimodipine a dilaté les capillaires et les artères à la fois dans des tranches de cerveau et chez des souris vivantes, et cet effet était plus prononcé dans les modèles murins atteints de la maladie d'Alzheimer. L'augmentation du flux sanguin cérébral était de 74 % supérieure dans les modèles murins atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les souris normales, ce qui indique que la constriction vasculaire était également plus importante dans la maladie d'Alzheimer.
L’étude a également révélé que les péricytes, même dans les capillaires les plus distaux, jouaient un rôle important dans la régulation du flux sanguin, et que le blocage des canaux calciques, même dans les stades les plus avancés de la maladie, aidait à soulager les constrictions capillaires et à améliorer le flux sanguin cérébral.
Les chercheurs ont également signalé que les espèces réactives de l’oxygène et le stress oxydatif étaient des facteurs importants dans les mécanismes à l’origine de la diminution du flux sanguin cérébral dans la maladie d’Alzheimer.
Les espèces réactives de l'oxygène générées par les oligomères bêta-amyloïdes et les cellules immunitaires telles que les macrophages périvasculaires et la microglie ont augmenté le Ca2+ niveaux de péricytes, ce qui a provoqué des constrictions dans les capillaires et une altération de la circulation sanguine dans le cerveau.
L'utilisation d'antioxydants tels que la N-acétylcystéine ou l'inhibition de l'enzyme NOX2 (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase 2), impliquée dans la production d'espèces réactives de l'oxygène, a également permis de réduire considérablement le Ca2+ les niveaux de péricytes et augmentent le flux sanguin.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a suggéré que cibler les canaux calciques pourrait aider à réduire le Ca2+ les niveaux dans les péricytes et atténuent les réductions du flux sanguin cérébral observées dans la maladie d'Alzheimer en dilatant les capillaires.
Les résultats ont également mis en évidence le rôle des espèces réactives de l’oxygène dans la fonction vasculaire dans la maladie d’Alzheimer et ont indiqué que cibler la production d’espèces réactives de l’oxygène pourrait aider à améliorer le flux sanguin chez les patients.
