Les scientifiques ont découvert que de nombreux cancers de l’œsophage activent un ADN viral ancien qui était intégré dans notre génome il y a des centaines de millions d’années.
«C’était surprenant», déclare Adam Bass, MD, professeur de médecine Herbert et Florence Irving à l’Université Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons et Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, qui a dirigé l’étude publiée le 10 mai dans Génétique de la nature.
«Nous ne recherchions pas spécifiquement les éléments viraux, mais cette découverte ouvre une vaste gamme de nouvelles cibles potentielles de cancer qui, je pense, seront extrêmement intéressantes pour améliorer l’immunothérapie.
Virus fossiles et cancer
L’idée que des fragments d’anciens rétrovirus dans le génome humain – connus sous le nom d’éléments rétroviraux endogènes ou ERV – jouent un rôle dans le cancer n’est pas nouvelle. Bien que les séquences ERV se soient dégradées avec le temps et ne puissent pas produire de particules virales, les fossiles viraux sont parfois insérés dans d’autres gènes, ce qui perturbe leurs activités normales, ou agissent comme des interrupteurs qui activent les gènes cancérigènes.
Plus récemment, cependant, des recherches suggèrent que les VRE peuvent également combattre le cancer s’ils sont transcrits en brins d’ARN.
Lorsque les cellules activent beaucoup de VRE, une grande quantité d’ARN double brin est fabriquée et pénètre dans le cytoplasme cellulaire. Cela crée un état qui ressemble à une infection virale et peut provoquer une réponse inflammatoire. De cette manière, les VRE peuvent rendre le cancer plus vulnérable à l’immunothérapie, et de nombreux chercheurs travaillent sur des moyens d’inciter les cellules cancéreuses à activer les VRE. «
Adam Bass, MD, professeur de médecine Herbert et Florence Irving à l’Université Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons et Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
Les cancers de l’œsophage activent les VRE
Dans la nouvelle étude, Bass et ses collègues ont créé des organoïdes œsophagiens à partir de tissus de souris pour suivre le développement du cancer des cellules normales à la tumeur maligne.
En utilisant ces organoïdes, Bass a découvert qu’un gène spécifique favorisant le cancer dans les cancers de l’œsophage appelé SOX2 conduit à l’induction de l’expression de nombreux ERV.
Comme l’expression des ERV et l’accumulation d’ARN double brin pouvant résulter de l’expression d’ERV peuvent être toxiques pour les cellules, les chercheurs ont découvert qu’il existe une enzyme spécifique appelée ADAR1 qui dégrade rapidement ces ARN double brin.
ADAR1 a été impliqué dans le cancer de l’œsophage par d’autres chercheurs, bien que son rôle n’ait pas été clair. Les niveaux d’ADAR1 sont connus pour être en corrélation avec une faible survie. «Les cancers dépendent de l’ADAR1 pour empêcher une réaction immunitaire qui peut être très toxique pour les cellules», explique Bass.
Certains patients atteints d’un cancer de l’œsophage sont actuellement traités par immunothérapie, qui augmente la survie de plusieurs mois. «Nous sommes très enthousiasmés par le fait que le blocage d’ADAR1 peut à la fois avoir une efficacité directe pour les cancers de l’œsophage et que l’inhibition de l’ADAR1 peut même avoir des effets importants en améliorant l’efficacité de l’immunothérapie anticancéreuse chez les patients atteints d’un cancer de l’œsophage», explique Bass.
Les organoïdes révèlent d’autres cibles potentielles dans les cancers SOX2
Au-delà des résultats concernant l’ADAR1 et les VRE, le processus de modélisation du développement du cancer de l’œsophage via l’ingénierie génomique des organoïdes a également révélé de nombreux autres processus dans le cancer de l’œsophage qui pourraient conduire à de nouveaux traitements.
«La façon dont nous avons utilisé les organoïdes pour créer des cancers à partir de la cellule normale est un système puissant pour découvrir les activités cancérigènes et tester des cibles thérapeutiques», dit Bass. « En effectuant des modifications individuelles du génome dans ces modèles une à la fois, nous pouvons voir quelles combinaisons d’altérations génétiques conduisent au cancer et ensuite déterminer les mécanismes spécifiques de formation de tumeurs. »
Les organoïdes de la présente étude ont commencé par une surexpression du gène SOX2, un facteur couramment amplifié qui favorise le développement de cancers squameux.
Dans l’étude, l’équipe de Bass a construit un panel d’organoïdes modélisant le spectre de l’œsophage normal au cancer complètement transformé.
En étant capable d’évaluer les caractéristiques différentielles des organoïdes normaux et cancéreux, l’équipe a pu disséquer en quoi l’activité de SOX2 diffère dans les tissus normaux et cancéreux. «Il est important de comprendre la différence, car les traitements potentiels doivent cibler les fonctions cancéreuses mais avoir un impact moindre sur les tissus normaux», dit-il. « Il est relativement facile de tuer les cellules cancéreuses. Le problème est de savoir comment tuer les cellules cancéreuses tout en épargnant d’autres cellules? »
Les organoïdes ont révélé que lorsque SOX2 est hyperactif – et que deux suppresseurs de tumeur sont inactivés – SOX2 fonctionne avec d’autres facteurs pour activer un assortiment de gènes cancérigènes en plus de leurs effets sur l’induction des VRE.
« Ces découvertes révèlent de nouvelles vulnérabilités dans les cancers de l’œsophage SOX2 », dit Bass, « qui nous permettront désormais de commencer à développer des thérapies qui peuvent cibler précisément la cellule cancéreuse et améliorer le traitement des patients. »
La source:
Centre médical Irving de l’Université Columbia
