Le réticulum endoplasmique (ER) est la partie de la cellule responsable de la fabrication et des protéines de repliement. Les protéines sont essentielles pour un large éventail de fonctions cellulaires – comme enzymes, transporteurs, hormones, anticorps, récepteurs, etc. Ils doivent être repliés dans la forme tridimensionnelle correcte pour fonctionner correctement. Si l'ER est incapable de fabriquer ou de plier correctement les protéines, la cellule développe le stress ER, qui active le mécanisme de protection de la réponse des protéines dépliée (UPR) visant à restaurer la fonction cellulaire.
Alors que l'UPR commence comme une réponse adaptative, il peut devenir inadapté à la mort de la mort cellulaire – si le stress ER persiste trop longtemps.
Récemment, une équipe de chercheurs chinois dirigée par le professeur Wang Likun de l'Institut de biophysique de l'Académie chinoise des sciences a fourni de nouvelles perspectives sur les mécanismes de maladies métaboliques et les stratégies thérapeutiques potentielles en identifiant un nouveau mécanisme de signalisation intercellulaire entre les adipocytes (cellules libres) et les hépatocytes (cellules hépatiques). L'étude révèle comment les adipocytes stressés par ER régulent à distance l'activation de l'UPR dans les hépatocytes par la sécrétion de céramide (CER), une molécule de graisse qui joue un rôle majeur dans la structure cellulaire, la signalisation et la réponse au stress.
Ces résultats ont été publiés dans le Journal of Cell Biology le 26 mars.
Dans l'étude, les chercheurs ont d'abord confirmé que les adipocytes stressés par ER sécrètent des molécules de signalisation bioactive capables d'activer la voie UPR dans les hépatocytes à travers les tissus. En utilisant l'analyse lipidomique et la validation fonctionnelle, ils ont identifié CER comme la molécule effectrice clé responsable de ce processus.
Une enquête plus approfondie a révélé que la voie UPR dans les adipocytes ne régule pas directement la sécrétion de CER. Au lieu de cela, le stress ER favorise l'hydrolyse extracellulaire de la sphingomyéline (SM) -a type de lipide-intro par la sécrétion de la sphingomyélinase acide (ASM), mettant en évidence une voie de régulation indirecte.
En étudiant comment le CER soluble aux lipides est transporté entre les cellules, les chercheurs ont démontré que la lipoprotéine à haute densité (HDL) sert de porte-principal pour le transport CER. En atteignant les hépatocytes, CER modifie la fluidité de la membrane, influençant la fonction des protéines membranaires et contribuant à l'activation de l'EPU.
Notamment, les chercheurs ont également constaté que la supplémentation exogène de SM inversait efficacement les changements induits par le CER dans la fluidité membranaire et l'activation de l'UPR, le rôle critique de l'équilibre métabolique lipidique dans l'homéostasie cellulaire. La capacité de supprimer l'activation de l'UPR suggère que les réponses inadaptées au stress ER peuvent être réversibles.
Élargissant ces résultats, les chercheurs ont découvert que ce mécanisme de signalisation intercellulaire basé sur CER a une applicabilité plus large, offrant un nouveau cadre théorique pour comprendre les réponses au stress coordonnées multi-tissus.
En cartographiant systématiquement la voie moléculaire de la transmission du signal UPR entre les tissus adipeux et hépatique, cette étude révèle une forme précédemment non reconnue de diaphonie organique dans les maladies métaboliques. Ces découvertes ouvrent la voie aux stratégies thérapeutiques ciblées par le métabolisme lipidique visant à restaurer l'équilibre cellulaire et à atténuer les troubles métaboliques.
