Les progrès récents de la recherche sur le cancer ont souligné le rôle critique des cellules myéloïdes dans la formation des microenvironnements tumoraux (TME), influençant la progression tumorale, l'évasion immunitaire et la résistance thérapeutique. Les cellules myéloïdes, y compris les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les cellules suppressives dérivées du myéloïde (MDSC), présentent une plasticité fonctionnelle entraînée par des interactions avec les cellules tumorales, les composants stromaux et les adaptations métaboliques. Ces cellules favorisent non seulement directement la croissance tumorale en améliorant l'angiogenèse, le remodelage de la matrice et les métastases, mais suppriment également l'immunité anti-tumorale par la privation des nutriments, le stress oxydatif et l'inhibition médiée par les cytokines des cellules T et NK. Leurs doubles rôles – à la fois pro-tumorigènes et parfois anti-tumorigènes – ont évolué leur complexité et leur comportement dépendant du contexte entre les types de cancer.
La reprogrammation métabolique apparaît comme un mécanisme central régissant la fonctionnalité des cellules myéloïdes. Les TAM et les MDSC s'adaptent aux TME hypoxiques pauvres en nutriments en régulant à la hausse la glycolyse, l'oxydation des acides gras (FAO) et le métabolisme des acides aminés. Par exemple, la glycolyse dans les TAM soutient les phénotypes immunosuppresseurs via la production de lactate, ce qui stabilise HIF-1α et induit la lactylation des histones, favorisant l'expression d'IL-10 et Arg1. De même, le métabolisme lipidique entraîne l'accumulation de macrophages chargés de lipides, qui sécrètent des chimiokines comme CCL20 pour recruter des cellules T régulateurs (Treg), favorisant la tolérance immunitaire. Les MDSC s'appuient sur le métabolisme de la glutamine et des acides gras pour maintenir leur survie et leurs fonctions suppressives, épuisant souvent l'arginine et le tryptophane pour altérer les réponses des cellules T. Ces décalages métaboliques sont étroitement régulés par des signaux dérivés de la tumeur, tels que les cytokines et les vésicules extracellulaires, créant une boucle de nourriture qui perpétue l'immunosuppression.
La chimiotaxie, la prolifération et les mécanismes de survie amplifient davantage l'infiltration des cellules myéloïdes dans les tumeurs. Les chimiokines sécrétées par les tumeurs comme CCL2, CXCL8 et CSF-1 recrutent des monocytes et des MDSC, tandis que l'hypoxie et le stress métabolique améliorent leur survie par des voies impliquant STAT3, NF-κB et l'autophagie. Des sources non canoniques, telles que les cellules stimulantes hématopoïétiques spléniques et les cellules progénitrices (HSPC), contribuent à l'accumulation de cellules myéloïdes, entraînée par une myélopoïèse d'urgence induite par la tumeur. Cette hématopoïèse extramédullaire, en particulier dans la rate, génère des progéniteurs biaisés myéloïdes qui migrent vers les tumeurs, reconstituant les populations immunosuppressives. De tels mécanismes soulignent la nature systémique de la modulation immunitaire entraînée par la tumeur.
Les stratégies thérapeutiques actuelles ciblant les cellules myéloïdes se concentrent sur la perturbation de leur recrutement, de leur survie ou de leur activité métabolique. Les essais cliniques explorent les inhibiteurs de CSF-1R, CCR2 et CXCR2 pour bloquer la chimiotaxie, tandis que les interventions métaboliques visent à inhiber la glycolyse (par exemple, les inhibiteurs de PFKFB3), la FAO (par exemple, les bloqueurs CPT1A), ou les voies d'acide aminé (EG, les inhibiteurs de l'arginase et l'IDO). La combinaison de ces approches avec le blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) s'est révélée prometteuse dans les modèles précliniques, bien que les résultats cliniques restent mitigés en raison de mécanismes compensatoires tels que l'infiltration PMN-MDSC ou l'expansion de Treg. Les défis persistent à cibler sélectivement les sous-ensembles myéloïdes pro-tumoraux sans compromettre l'immunité anti-tumorale, nécessitant des informations plus profondes sur les marqueurs et les fonctions spécifiques aux sous-ensembles.
Les technologies monocellulaires émergentes et le profilage spatial révèlent une hétérogénéité sans précédent parmi les populations myéloïdes. Des sous-ensembles comme TREM2 + TAMS ou PD-L1 + Macrophages présentent des rôles divergents en fonction du contexte tissulaire, de l'état métabolique et des interactions avec les cellules voisines. Par exemple, les macrophages PD-L1 + dans le carcinome hépatocellulaire sont en corrélation avec des pronostics favorables, contrastant leur rôle typiquement immunosuppresseur. De même, les macrophages associés aux lipides dans la résistance à la conduite du cancer du sein triple négatif à l'ICB, mettant l'accent sur la nécessité d'un ciblage de précision. L'intégration de données multi-omiques avec des études fonctionnelles affinera les systèmes de classification et identifiera les vulnérabilités exploitables.
Les orientations futures soulignent l'importance de comprendre les interactions dynamiques entre les cellules myéloïdes et d'autres composants TME, y compris les fibroblastes, les neutrophiles et les cellules B. Le concept de tumeurs de cadrage « onco-sphères » comme écosystèmes met en évidence l'interaction entre l'immunité locale et systémique. L'innovation thérapeutique peut consister à moduler le métabolisme du cholestérol, les régulateurs épigénétiques ou la formation de l'immunité innée par le biais d'agents de type β-glucane. De plus, la réutilisation des médicaments existants – tels que les statines ou les antagonistes de glutamine – pour perturber la fonction des cellules myéloïdes offre un potentiel de translation. En fin de compte, la surmonter la résistance thérapeutique nécessite une approche holistique qui rééquilibre les réponses myéloïdes, améliore l'efficacité des cellules T et perturbe la diaphonie immunitaire tumorale aux niveaux métabolique et transcriptionnel.
