Pourquoi le risque de maladie cardiaque augmente-t-il avec l’âge ? Les facteurs de risque connus tels que l’hypertension ou l’hypercholestérolémie n’expliquent pas tous les cas. Une étude inédite du Boston Children’s Hospital montre maintenant que les cellules qui composent notre muscle cardiaque accumulent de nouvelles mutations génétiques au fil du temps – ; tout en perdant la capacité de les réparer.
Les résultats ont été publiés le 11 août dans la revue Vieillissement naturel.
L’équipe de recherche, dirigée par Sangita Choudhury, PhD, et August Yue Huang, PhD, de la Division de génétique et de génomique de Boston Children’s, a séquencé les génomes entiers de 56 cellules musculaires cardiaques individuelles, appelées cardiomyocytes, de 12 personnes de tout âge. spectre -; de la petite enfance à 82 ans -; qui était décédé de causes non liées à une maladie cardiaque.
Catalogage des mutations du cœur vieillissant
À l’aide de techniques et d’analyses bioinformatiques sophistiquées, l’équipe a comparé le nombre de mutations non héréditaires, appelées mutations somatiques, dans des cellules d’âges différents et a également recherché des modèles mutationnels ou des « signatures » qui pourraient éclairer les mécanismes des maladies cardiaques.
« C’est la première fois que des mutations somatiques sont examinées dans le cœur humain au niveau d’une seule cellule », déclare Choudhury, co-premier auteur de l’article avec Huang.
Plus les cellules étaient anciennes, plus elles présentaient de changements de « lettre » (appelés variants à un seul nucléotide) dans leur ADN. Le schéma de ces mutations suggérait que nombre d’entre elles étaient causées par des dommages oxydatifs.
« Parce que le cœur pompe toujours, il utilise beaucoup d’énergie », explique Ming Hui Chen, MD, MMSc, cardiologue à la division de génétique et de génomique et au département de cardiologie du Boston Children’s. « Cette production d’énergie crée des sous-produits chimiques connus sous le nom d’espèces réactives de l’oxygène ou ROS. Lorsque les niveaux de ROS deviennent trop élevés, ils peuvent endommager l’ADN. »
Ajoutant l’insulte à la blessure, les mutations ont également affecté les voies que les cellules utilisent normalement pour réparer les dommages à l’ADN. « Les mécanismes qui réparent les dommages à l’ADN sont également impactés par l’âge », explique Choudhury. « Ceux-ci peuvent être dépassés s’il y a suffisamment de dommages oxydatifs. »
L’étude techniquement difficile s’est appuyée sur le séquençage du génome entier unicellulaire et les techniques bioinformatiques mises au point dans le laboratoire de Christopher Walsh, MD, PhD, à Boston Children’s, dont Choudhury et Huang sont membres. Le laboratoire Walsh a récemment utilisé les méthodes pour documenter l’accumulation de mutations dans les neurones chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
En règle générale, les cellules qui ne continuent pas à se diviser, comme les cellules cardiaques, sont moins sensibles aux mutations. Mais les chercheurs ont découvert que les cardiomyocytes accumulaient des mutations aussi rapidement ou plus rapidement que certains types de cellules en division ; les chercheurs ont calculé qu’ils avaient en moyenne plus de 100 nouvelles mutations par an et par cellule.
« Les cellules cardiaques ont également accumulé des mutations à un rythme trois fois plus rapide que les neurones, un autre type de cellule qui ne se divise pas », explique Huang.
En plus des voies de réparation de l’ADN, les mutations ont affecté les gènes impliqués dans le cytosquelette, l’échafaudage qui donne aux cellules leur structure et d’autres fonctions cellulaires de base.
« Au fur et à mesure que vous vieillissez et que vous obtenez plus de mutations, vous ajoutez des effets délétères qui pourraient pousser le cœur au-delà d’un point de basculement vers la maladie », explique Chen, co-chercheur principal de l’étude avec Walsh et Eunjung Alice Lee, PhD. « Cela peut arriver à un point où tellement d’ADN est endommagé que le cœur ne peut plus bien battre. »
Plus à explorer
Les chercheurs notent que leur étude n’a recherché que des variants mononucléotidiques et n’a pas enquêté sur d’autres types de mutations, telles que les insertions ou les délétions d’ADN. De plus, parce qu’ils ont examiné des cellules cardiaques saines, ils ne peuvent pas établir que les mutations sont impliquées dans les maladies cardiaques. À l’avenir, ils prévoient d’examiner les mutations dans les tissus de patients atteints de différentes maladies cardiovasculaires.
Chen, qui étudie comment la radiothérapie thoracique et la chimiothérapie pour le cancer affectent la santé cardiaque, prévoit de collecter des données auprès de patients cancéreux souffrant de maladies cardiaques.
« Nous voulons également examiner différents types de cellules dans le cœur », ajoute Choudhury. « Nous n’avons touché que la pointe de l’iceberg. »
