Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelleles chercheurs ont testé si le statut d’hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP) était associé à des changements pathologiques liés à la maladie d’Alzheimer (MA), par exemple, la démence clinique.
Étude: L’hématopoïèse clonale est associée à la protection contre la maladie d’Alzheimer. Crédit d’image : SewCreamStudio/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Environ 10 à 30% des personnes de plus de 70 ans présentent une expansion liée à l’âge des cellules souches hématopoïétiques (CSH) appelée CHIP, détectée par le séquençage de l’acide désoxyribonucléique (ADN) à partir de cellules du sang périphérique ou de la moelle osseuse.
Des études chez la souris ont également montré un lien de causalité potentiel entre CHIP et un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCV) et de décès, ainsi que des néoplasmes hématologiques tels que la leucémie myéloïde aiguë.
Les altérations fonctionnelles dans les cellules cérébrales hématopoïétiques de type macrophage appelées microglie (MG) sont un facteur principal de risque de MA, tel qu’évalué par des études d’association à l’échelle du génome (GWAS).
Étant donné que les mutations de troncature ou de perte de fonction associées à CHIP influencent la fonction des cellules myéloïdes, les chercheurs ont testé si CHIP était associé au risque de MA.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé les données de séquençage du génome entier (WGS) dérivées du sang de deux cohortes du projet Trans-omics for Precision Medicine (TOPMed), la Framingham Heart Study (FHS) et la Cardiovascular Health Study (CHS), pour identifier les variantes de CHIP.
L’ensemble de découverte comprenait des données de séquençage de l’ADN sanguin de 1 362 et 4 368 individus avec et sans AD, respectivement. Étant donné que FHS et CHS étaient des études prospectives avec des données sur le diagnostic incident de MA, dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des modèles de régression des risques concurrents (CRR) de temps à événement utilisés pour dériver l’association CHIP/AD.
De plus, l’équipe connaissait l’âge de tous les donneurs de sang au moment de la prise de sang, leur sexe et l’apolipoprotéine E (APOE) génotype comme covariables pour le modèle d’étude.
Notamment, toutes les personnes diagnostiquées avec la MA répondaient aux critères du National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) et de la AD and Related Disorders Association (ADRDA) pour une MA certaine, probable ou possible.
Dans la plupart des cas, ils ont posé un diagnostic de MA avant la prise de sang ; cependant, même pour les cas de MA prévalents et incidents, le diagnostic a été posé dans les cinq ans suivant le prélèvement de l’échantillon de sang. Une association entre le génotype CHIP et APOE aurait pu confondre les résultats de l’étude ; par conséquent, les chercheurs ont également déterminé la prévalence de APOE génotypes stratifiés selon le statut CHIP dans TOPMed, qui utilisait un WGS à plus faible profondeur.
Le facteur de risque génétique le plus important pour la MA est le génotype APOE, avec APOE ε4 conférant un risque plus élevé que APOE allèle ε3, tandis que APOE ε2 fournit une protection.
Ensuite, les chercheurs ont reproduit la découverte en utilisant les données AD Sequencing Project (ADSP) pour maximiser la puissance de détection des associations CHIP. À cette fin, ils ont également séquencé 1 776 échantillons de l’ADN dérivé du cerveau.
Résultats
La prévalence de la démence AD incidente chez les participants au FHS et au CHS était de 92/2 437 et de 166/743. Par rapport au FHS, le CHS comptait plus de participantes avec, en moyenne, plus d’âge, ce qui a entraîné un taux plus élevé de démence AD dans le CHS par rapport au FHS (22,3 % contre 3,8 %) au cours de la période de suivi.
Les analyses de randomisation mendélienne (MR) ont aidé les chercheurs à tirer des conclusions causales entre les polymorphismes génétiques héréditaires influençant le risque d’un trait et son association avec une maladie (dans ce cas, CHIP et AD).
L’équipe a effectué une IRM à un et deux échantillons et une IRM à deux échantillons en utilisant 24 et 36 polymorphismes associés au CHIP pour le risque de MA comme instruments et le CHIP comme résultat.
Dans le premier, ils ont constaté qu’un risque génétique plus élevé de CHIP était associé à une probabilité réduite de MA et aucune preuve d’un effet causal dans cette direction dans le second, avec des OR respectifs de 0,90 et 0,97 pour 1 log-odds augmentation du risque de CHIP, P=3,3 × 10−40,26 en utilisant l’estimateur médian pondéré.
Dans les cohortes CHS et FHS, la diminution du risque de démence AD associée au CHIP était d’une ampleur similaire chez les personnes atteintes du APOE génotype ε3ε3 ou avec un APOE allèle ε4 mais pas chez ceux avec APOE ε2ε2 ou APOE génotypes ε2ε3.
conclusion
Les chercheurs ont présenté des preuves favorisant le rôle des cellules mutantes dérivées de la moelle osseuse dans la protection contre le risque de progression vers la MA. Premièrement, ils ont montré que les porteurs de CHIP avaient un risque plus faible de démence AD (odds ratio (OR) = 0,64) dans plusieurs cohortes, un effet non attribuable au biais de survie.
En conséquence, sept des huit porteurs de CHIP avaient des mutations dans le sang et une fraction enrichie en microglie du cerveau.
De même, six porteurs de CHIP avaient des cellules mutées qui représentaient une grande proportion du pool microglial dans les échantillons examinés, c’est-à-dire la première preuve préliminaire d’infiltration cérébrale par des cellules mutantes dérivées de la moelle osseuse, qui avaient un phénotype de type microglial.
Deuxièmement, les analyses RM ont soutenu une association causale inverse surprenante entre CHIP et la démence AD.
Un score plus élevé sur la densité de la plaque neuritique et la distribution de l’enchevêtrement neurofibrillaire indique une accumulation plus importante de caractéristiques pathologiques lors de l’autopsie cérébrale.
Dans cette étude, troisièmement, les chercheurs ont démontré que CHIP modulait la physiopathologie de la MA. Par exemple, il a réduit les niveaux de plaques neuritiques et d’enchevêtrements neurofibrillaires chez les personnes sans démence liée à la maladie d’Alzheimer.
Ainsi, chez les participants à l’ADSP, le changement neuropathologique de la MA (ADNC) était plus faible chez les porteurs de CHIP que chez les non-porteurs de CHIP avec le APOE génotype ε3ε3 ou un APOE allèle ε4; cependant, la même chose ne s’est pas produite chez ceux qui avaient APOE ε2ε2ε2ε3 génotypes.
Le degré de protection contre la démence MA chez les porteurs de CHIP était comparable à ceux porteurs d’un APOE l’allèle ε2, l’allèle hérité conférant la plus haute protection contre la MA.
Étonnamment, les porteurs de CHIP avaient une forte proportion de cellules ressemblant à des microglies mutantes dans leur cerveau, tel qu’évalué par séquençage d’amplicon de noyaux d’échantillons avec des fractions cérébrales triées et non triées.
Les thérapies pour ralentir ou stopper efficacement la progression de la MA font défaut. Sur la base des résultats de l’étude, les auteurs ont prédit qu’une caractérisation plus approfondie des variations phénotypiques entre les cellules microgliales mutantes et de type sauvage pourrait fournir des informations indispensables sur la manière d’arrêter la progression de la maladie d’Alzheimer.
