Alors que le système immunitaire combat le cancer, la stimulation chronique conduit progressivement les cellules T vers un état d’épuisement. Mais certaines de ces cellules T épuisées peuvent perdre l’expression du marqueur d’épuisement LAG3, quitter la tumeur et conférer une immunité durable contre le cancer chez la souris, selon une nouvelle étude surprenante publiée dans la revue Journal de médecine expérimentale qui décrit une nouvelle méthode pour suivre ces cellules pour la première fois.
La perception était que les cellules T intratumorales exprimant LAG3 ne remplissent aucune fonction : soit elles restent là, soit elles meurent. Ainsi, c’était à la fois surprenant et excitant de voir qu’ils peuvent réellement piloter une mémoire immunitaire de longue durée, une découverte qui a des implications translationnelles potentielles pour les immunothérapies anticancéreuses ciblant LAG3.
Dario AA Vignali, auteur principal, président et professeur distingué d’immunologie, École de médecine de l’Université de Pittsburgh
À mesure que les lymphocytes T s’épuisent progressivement, ils accumulent des récepteurs inhibiteurs à leur surface, notamment PD1, TIM3 et LAG3. Vignali et son équipe, dont les co-premiers auteurs Vaishali Aggarwal, Yangxi (Claudia) Sun et Chang Liu, se sont demandé ce qui était arrivé aux cellules T après l’acquisition de LAG3.
Pour répondre à cette question, ils ont développé un nouveau modèle de souris qui leur a permis de suivre et de cartographier le sort des cellules T épuisées. Lorsque les souris reçoivent le médicament tamoxifène, les cellules exprimant LAG3 produisent une protéine fluorescente rouge appelée tdTomato. Seules les cellules exprimant LAG3 au moment de l’administration du médicament brillent en rouge et la couleur est permanente, de sorte que ces cellules peuvent être suivies, qu’elles continuent ou non à exprimer LAG3.
Après avoir marqué les cellules exprimant LAG3 dans les tumeurs du mélanome chez la souris et les avoir suivies au fil du temps, les chercheurs ont fait deux découvertes surprenantes : un sous-ensemble de cellules T marquées par tdTomato n’exprimaient plus LAG3 et ces cellules T dites simples positives avaient migré hors de la tumeur vers les ganglions lymphatiques et d’autres tissus.
En revanche, les cellules doublement positives, celles exprimant tdTomato et LAG3, n’ont été trouvées que dans la tumeur, ce qui suggère que les cellules T épuisées doivent perdre LAG3 afin de quitter le microenvironnement du cancer.
Les chercheurs ont ensuite demandé ce que faisaient les cellules positives uniques, celles qui avaient perdu LAG3, en dehors de la tumeur et si elles pouvaient influencer la mémoire immunitaire des cellules tumorales. Pour tester cela, ils ont réséqué chirurgicalement des tumeurs de mélanome chez des souris, puis ont attendu un mois avant de relancer les animaux avec les mêmes cellules de mélanome.
Grâce à leur mémoire immunitaire, les souris pourraient réussir à éliminer la tumeur secondaire. Cependant, lorsque les cellules T simples positives ont été sélectivement éliminées, la croissance tumorale a été considérablement accélérée, prouvant que ces cellules sont essentielles à une immunité antitumorale de longue durée.
« Nous avons identifié une population spécifique de cellules T épuisées qui peuvent échapper à l’environnement tumoral et fournir une protection immunitaire durable », a déclaré Sun, étudiant diplômé du programme de formation supérieure en pathologie cellulaire et moléculaire (CMP) à Pitt et membre du laboratoire de Vignali. « Ces cellules disparues sont responsables de la mémoire à long terme et de la prévention de la récidive tumorale. »
Selon Vignali, de nombreux patients atteints d’un cancer rechutent après l’immunothérapie parce qu’ils ne parviennent pas à générer une réponse mnésique forte et durable.
« La capacité à générer une réponse mnésique durable qui ciblera la tumeur est d’une importance cruciale pour une immunothérapie anticancéreuse efficace et durable », a-t-il déclaré. « Nous travaillons maintenant à comprendre si le blocage de LAG3 augmente la mobilité des lymphocytes T épuisés pour les chasser de la tumeur et amorcer une immunité périphérique à long terme. »
Ces résultats pourraient éventuellement éclairer de nouvelles approches pour améliorer les immunothérapies ciblant LAG3.
Les autres auteurs de l’étude étaient Jian Cui, Ph.D., Yingtong Dou, Qiang Chen, Ph.D., Erin A. Brunazzi, Kate M. Vignali et Creg J. Workman, Ph.D., tous de Pitt et/ou UPMC ; Sasikanth Manne et E. John Wherry, Ph.D., tous deux de l’Université de Pennsylvanie ; et Haiguang Wang, Ph.D., de Pitt et de l’Université du Minnesota.
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (NIH ; P01 AI108545, CA263850, AI144422, AI155577, AI115712, AI117950, AI082630 et CA210944), le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, l’École de médecine de l’Université de Pittsburgh Unified Flow Core (NIH S10). OD011925-01) et du Centre de recherche informatique de l’Université de Pittsburgh (NIH S10OD028483).
