Des chercheurs du Baylor College of Medicine ont découvert une stratégie utilisée par les cellules du cancer du sein triple négatif (TNBC) pour augmenter leur capacité à métastaser ou à se propager à d’autres organes. Les métastases sont la principale cause de décès liés au cancer et les scientifiques étudient les moyens de les prévenir. Ces résultats, publiés dans Communications naturellesmettent en évidence de nouvelles possibilités de développement d'interventions cliniques pour traiter les patients TNBC métastatiques pour lesquels il n'existe pas de thérapies spécifiques.
« Les métastases se produisent lorsque les cellules se détachent de la tumeur principale et voyagent dans la circulation sanguine pour se propager à d'autres parties du corps où elles peuvent semer de nouvelles croissances », a déclaré l'auteur correspondant, le Dr Chonghui Cheng, professeur de génétique moléculaire et humaine et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor. Cheng est également membre du Lester and Sue Smith Breast Center et du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, tous deux à Baylor. « Les scientifiques savent que les cellules tumorales circulantes (CTC) sont plus susceptibles de donner naissance à de nouvelles tumeurs lorsqu'elles se déplacent en grappes plutôt que sous forme de cellules individuelles. Les grappes survivent mieux et se logent plus facilement dans de nouveaux organes. »
Mais il existe un mystère autour des clusters TNBC. En règle générale, les protéines de jonction adhérente (AJ) interviennent dans les interactions cellule-cellule stables qui maintiennent les clusters ensemble. Mais les AJ sont souvent perdus dans les TNBC très agressifs, ce qui soulève la question de savoir comment les CTC forment des clusters à partir de ces tumeurs.
Cheng et ses collègues ont comparé les cellules TNBC avec les cellules non-TNBC ainsi qu'avec les cancers du sein métastatiques et non métastatiques. « Lorsque nous avons analysé les données, la matrice extracellulaire s'est démarquée, en particulier l'hyaluronane (HA), l'un de ses composants », a déclaré le co-premier auteur, le Dr Georg Bobkov, instructeur au laboratoire Cheng.
La matrice extracellulaire est comme une « couche collante » autour des cellules. Il s'agit d'une structure complexe composée de protéines, de glucides et d'eau qui agit comme un échafaudage et une « colle » qui maintient les cellules ensemble.
En se concentrant sur des modèles murins de métastases tumorales et de sang de patients, les chercheurs ont isolé des groupes de CTC et ont découvert que les cellules TNBC produisent de grandes quantités d'HA et s'en recouvrent. « Cette couche HA est produite par une enzyme appelée HAS2, que les cellules TNBC produisent en quantités inhabituellement élevées », a déclaré le co-premier auteur, le Dr Khushali Patel, postdoctorant au laboratoire Cheng. « Lorsque nous avons retiré l'HA des CTC, les clusters n'ont pas tenu ensemble. Nous avons également constaté que l'HA fonctionne avec une protéine de surface cellulaire appelée CD44. Sans CD44, l'HA ne peut pas être présentée à la surface cellulaire et les cellules ne peuvent pas se regrouper. »
Une fois que HA et CD44 se sont connectés à la surface cellulaire, leur interaction est encore stabilisée par un autre ensemble de protéines appelées desmosomes. Cela permet aux cellules de former des amas solides capables de supporter un stress considérable avec peu de dommages lors de leur déplacement dans la circulation sanguine. Les cellules cancéreuses sont protégées lorsqu’elles sont regroupées, ce qui améliore leur capacité à se propager à d’autres organes.
Le clustering basé sur HA présente un autre avantage. Alors que le clustering médié par AJ est rigide, HA favorise la formation de clusters plus flexibles, ce qui devient un avantage dans certaines situations. Nous savions grâce à d'autres études que lorsque les amas de CTC voyagent à travers des vaisseaux sanguins très étroits appelés capillaires, ils le font dans un fichier unicellulaire dans lequel les cellules restent en contact. Ils reforment le cluster après avoir traversé les capillaires. Nos résultats ont trouvé une explication à ce comportement. La nature flexible du regroupement médié par HA permet aux groupes CTC de se désassembler temporairement pendant que les cellules traversent un chemin étroit et de se réassembler ensuite dans le groupe protecteur.
Dr Georg Bobkov, co-premier auteur
Le clustering médié par HA offre un autre avantage aux CTC. Les chercheurs savaient que les groupes CTC pouvaient être une combinaison de cellules cancéreuses et d’autres cellules, notamment des cellules immunitaires. « Certaines cellules immunitaires des clusters, comme les neutrophiles, protègent les CTC, mais nous ne savions pas comment les clusters séquestraient les neutrophiles », a déclaré Patel. « Les neutrophiles expriment le CD44 à leur surface. L'HA sur les clusters peut s'y lier, capturant les neutrophiles. »
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, Cheng et ses collègues pensent que leurs résultats ouvrent de nouvelles possibilités de traitement. « Une idée est de développer des moyens d'empêcher la formation ou de désassembler des clusters CTC en bloquant la liaison entre HA et CD44, ce qui, nous l'espérons, empêcherait ou réduirait les métastases », a déclaré Cheng. « Nous avons également découvert un regroupement médié par HA-CD44 dans les cancers du glioblastome, de la prostate et du pancréas, de sorte que les futurs traitements pourraient potentiellement bénéficier aux patients atteints d'autres cancers métastatiques. »
Parmi les autres auteurs de ce travail figurent Bree M. Lege, Rong Zheng, Gad Shaulsky et Matthew J. Ellis, tous du Baylor College of Medicine.
Cette recherche a été financée par des subventions des NIH T32GM08307, T32ES027801-06, T32ES027801-05 et R01CA276432, Frank & Sandra Kimmel Postdoc Endowment et une bourse d'études en recherche sur le cancer de l'Institut de recherche sur la prévention du cancer du Texas (RR160009). Les subventions suivantes ont apporté un soutien supplémentaire : NIH DK56338, CA125123, ES030285, S10OD030414, S10OD020151, CPRIT RP150578, RP170719, NIH P50HD103555, NIH 1S10OD016167, NIH CA125123, RR024574 et CPRIT RP180672.
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