Dans une revue récente publiée dans la revue Nature, les chercheurs ont rassemblé les publications disponibles sur les cellules tueuses naturelles (NK), des cellules immunitaires innées impliquées dans la reconnaissance et l’élimination des cellules en détresse, en particulier les cellules et les tumeurs infectées par des virus. Ils se concentrent sur l’examen des recherches précliniques et cliniques en cours dans le domaine des thérapies NK, élucidant principalement le rôle des cellules NK dans l’immunité contre le cancer. Ils explorent en outre le potentiel des approches de bio-ingénierie pour exploiter les cellules NK via le développement de cellules NK génétiquement modifiées, d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et d’agents d’engagement cellulaire.
Bilan : Thérapies à cellules tueuses naturelles. Crédit d’image : Numstocker/Shutterstock
Sommaire
Que sont les cellules NK et pourquoi devrions-nous nous en soucier ?
Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) sont des cellules lymphoïdes innées (ILC), des globules blancs qui détruisent les cellules infectées et malades, comme les cellules infectées par des virus et cancéreuses. Ces cellules ont été découvertes relativement récemment, en 2008, et sont produites naturellement dans la moelle osseuse. Ils peuvent exister en populations allant jusqu’à 2 x 10dix Cellules NK par individu, représentant ainsi 1 % de toutes les cellules immunitaires et 2 % de tous les lymphocytes.
La recherche a révélé que chez les humains en bonne santé, les cellules NK peuvent être trouvées dans le foie, le sang et la moelle osseuse, remplissant des fonctions cytolytiques et sécrétant des cytokines. Les scientifiques classent traditionnellement ces cellules immunitaires en deux types principaux en fonction de leurs molécules de surface : CD56 (fonction principalement sécrétrice de cytokines) et CD16a (fonction principalement cytotoxique). Des approches de classification plus récentes basées sur l’ARN ont révélé la présence de trois familles de cellules NK :
Les cellules NK de type 1 (NK1) correspondent au CD56 traditionnelfaibleCD16+ Les cellules NK sont les plus abondantes dans le sang. Ils se caractérisent par la forte expression de CD16 (FCGR3A) et de molécules effectrices de cytotoxicité (GZMA, GZMB et PRF1). On a récemment découvert qu’ils expriment parfois des gènes, notamment SPON2, dont la fonction biologique reste à élucider.
Les cellules NK de type 2 (NK2) correspondent au CD56 traditionnelbrillantCD16– Les cellules NK sont uniques par leurs signatures transcriptionnelles, leurs profils de chimiokines, leurs marqueurs de surface cellulaire et leur forte expression caractéristique de TCF1 (un facteur de transcription). Les cellules NK de type 3 (NK3) sont les plus récemment découvertes de ces trois cohortes et sont caractérisées par CD16faibleadaptatifNKG2Chaut et CD57+ cellules. Il a été observé que l’abondance relative de ces cohortes varie en fonction des conditions physiopathologiques et de la localisation anatomique.
Les cellules NK ont la propriété unique de passer à un état de type ILC1, leur permettant d’acquérir des fonctions antitumorales hypothétiques. Combinées à leur capacité à reconnaître les cellules en détresse et aux réponses impressionnantes de la thérapie par cellules CAR T (cellules T modifiées dotées de propriétés anticancéreuses) et des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sur un spectre de tumeurs malignes, les cellules NK constituent un axe crucial des futurs programmes de lutte contre le cancer. recherche sur les thérapeutiques du cancer.
Quels sont les bienfaits anticancéreux des cellules NK ?
En plus de l’état de type ILC1, de la thérapie cellulaire CAR T et des fonctions d’inhibition des points de contrôle des cellules NK, de nouvelles recherches visent à concevoir des mécanismes par lesquels les tumeurs ne peuvent plus échapper aux cellules T et, par extension, aux cellules NK. Contrairement aux autres populations de lymphocytes T, les cellules NK ne sont pas limitées par un amorçage spécifique à un antigène.
De manière plus pertinente, les cellules NK sont capables de reconnaître les cellules en détresse, quelle que soit leur origine embryonnaire ou leur déclencheur de détresse. Les cellules NK sont en outre connues pour produire de l’IFNγ et des biomolécules similaires capables de prévenir les métastases en forçant les cellules malignes à entrer dans un état de dormance, ainsi que FLT-3L, XCL1 et CCL5, qui renforcent les propriétés anticancéreuses des cellules dendritiques et d’autres lymphocytes.
« …un facteur distinctif très important entre les cellules T et NK réside dans l’augmentation de la fonction des cellules NK lorsque les cellules tumorales régulent négativement l’expression du CMH-I à la surface des cellules. La perte d’expression du CMH-I est un mécanisme courant d’évasion immunitaire des lymphocytes T. En revanche, comme les cellules NK expriment des récepteurs inhibiteurs du CMH-I, la perte du CMH-I contribue à la reconnaissance et à l’élimination efficace des cellules tumorales par les cellules NK. Ainsi, plusieurs caractéristiques de la biologie des cellules NK rendent leur utilisation intéressante et complémentaire à d’autres modalités utilisées en oncologie, notamment les thérapies basées sur les anticorps monoclonaux, les thérapies basées sur les cellules ou une combinaison des deux.
Points de contrôle inhibiteurs
La recherche a découvert que l’activité des cellules NK peut être activée et désactivée de manière sélective via l’utilisation de leurs récepteurs inhibiteurs de surface cellulaire tels que NKG2A, l’immunoglobuline des lymphocytes T et le gène d’activation lymphocytaire 3 contenant le domaine mucine 3 (TIM-3). (LAG3) et l’immuno-récepteur des lymphocytes T avec des domaines de motifs inhibiteurs à base d’Ig et d’immunorécepteur à base de tyrosine (TIGIT).
Des essais précliniques et cliniques sont actuellement en cours pour identifier et tester l’efficacité des anticorps monoclonaux dans ce processus d’activation sélective. Par exemple, il a été démontré que le blocage de NKG2A déclenche des réponses antitumorales médiées par les lymphocytes NK et T, en particulier contre le cancer du poumon. De même, il a été démontré que le blocage du récepteur LAG3 renforce la fonction immunitaire antitumorale des cellules NK ; Le blocage de TIM-3 peut favoriser l’élimination généralisée des cellules malignes médiée par les cellules NK, tandis que le blocage de TIGIT peut améliorer la prolifération des cellules NK et leurs activités antitumorales contre les cellules B malignes.
Les cellules NK peuvent-elles être utilisées comme produits médicamenteux ?
De plus en plus de preuves suggèrent que les cellules NK peuvent remplir des fonctions médicamenteuses, notamment dans le domaine de la biothérapie oncologique. Un certain nombre d’études établissent actuellement les applications autologues et allogéniques des cellules NK, expliquant pourquoi, malgré la pénurie apparente de médicaments disponibles dans le commerce à base de cellules NK, cette situation est appelée à changer dans un avenir proche.
« Ces approches divergent en outre en modalités distinctes, allant des techniques de pré-activation in vitro aux interventions d’édition génomique de pointe. Plusieurs pathologies cancéreuses et traitements oncologiques, notamment la chimiothérapie, sont connus pour atténuer à la fois l’abondance et la capacité opérationnelle des cellules NK endogènes du patient. Cet épuisement souligne la justification thérapeutique du transfert adoptif de cellules NK, une stratégie visant à améliorer l’efficacité et la résilience des cellules NK au sein du TME.
Les infusions allogéniques de cellules NK présentent un intérêt particulier compte tenu de leur biodisponibilité immédiate, de l’absence de maladie du greffon contre l’hôte et de leur puissant potentiel anticancéreux contre diverses tumeurs malignes. Des recherches parallèles visant à améliorer les performances des cellules NK sont également en cours, avec ex vivo le conditionnement et le génie génétique présentant les voies les plus prometteuses pour l’optimisation des cellules NK.
Les défis de l’adoption clinique des cellules NK ?
La présente revue met en évidence dix défis que la recherche conventionnelle doit surmonter avant que les thérapies à base de cellules NK ne soient adoptées médicalement plus largement au-delà des procédures expérimentales actuelles. Ces défis peuvent être condensés en trois aspects principaux : 1. L’amélioration de la biodisponibilité des cellules NK, notamment au niveau du site tumoral cible, 2. L’amélioration de la viabilité et de la cytotoxicité des cellules NK, et 3. La standardisation et l’optimisation des procédures de traitement utilisant les cellules NK. .
Conclusions
La présente revue explore le potentiel et la faisabilité des applications cliniques des cellules NK et résume les recherches en cours sur ces lymphocytes récemment découverts. L’analyse révèle qu’en dépit de moins de deux décennies de recherche dans le domaine, les cellules NK apparaissent comme un moyen de thérapie clinique sûr, pratique et potentiellement largement accessible, en particulier antitumoral. Bien que des défis existent dans l’adoption des thérapies par cellules NK par la médecine traditionnelle, des études visant à surmonter ces défis sont déjà en cours, rapprochant plus que jamais l’avenir des interventions cliniques sur les cellules NK.
