Il y a plus d'un siècle, Alois Alzheimer a noté des changements inhabituels dans les graisses cérébrales, qu'il a décrits comme des « granules lipoïdes », ainsi que l'accumulation de plaques amyloïdes bêta (amyloïdes) et d'enchevêtrements de protéines tau. Ces observations ont conduit à l'identification de la maladie d'Alzheimer et des démences associées. Depuis lors, la plupart des recherches sur la maladie d'Alzheimer se sont concentrées sur l'amyloïde et la protéine tau, tandis que les anomalies lipidiques cérébrales ont reçu beaucoup moins d'attention.
Une nouvelle recherche menée par UT Health San Antonio, le centre de santé universitaire de l'Université du Texas à San Antonio, en collaboration avec l'Université de Californie à Irvine, montre que les changements dans les graisses cérébrales, ou lipides, jouent un rôle majeur dans le développement et la progression de la maladie d'Alzheimer. Les déséquilibres lipidiques peuvent influencer la façon dont les protéines amyloïdes s'accumulent, et certains gènes qui régulent le métabolisme des lipides sont liés au risque d'Alzheimer.
Le cerveau est un organe unique. Contrairement à la plupart des autres organes riches en protéines, plus de la moitié du poids sec du cerveau est constitué de différents types de lipides, notamment du cholestérol, des phospholipides et des sphingolipides. Dans la maladie d'Alzheimer, nous constatons une perturbation massive de ces lipides, mais la plupart des études se concentrent uniquement sur les gènes et les protéines. »
Juan Pablo Palavicini, PhD, professeur adjoint au Département de physiologie cellulaire et intégrative de la Long School of Medicine de l'UT San Antonio, et co-responsable de l'étude
L'étude, publiée le 15 octobre dans Communications naturellesrévèle comment les microglies, les cellules immunitaires du cerveau, contrôlent certains de ces changements lipidiques. Selon la manière dont elles sont manipulées, les microglies peuvent soit aider à maintenir l’équilibre, soit aggraver la maladie. La recherche a été codirigée par Palavicini et Xianlin Han, PhD, professeur au Département de médecine, qui sont tous deux chercheurs à l'Institut Sam et Ann Barshop pour les études sur la longévité et le vieillissement.
Sommaire
Tester le rôle de la microglie
À l’aide d’un modèle murin atteint de la maladie d’Alzheimer, les scientifiques ont testé deux approches pour éliminer les microglies. Dans l’un, ils ont traité des souris avec un médicament qui éliminait presque toutes les microglies et dans l’autre, ils ont utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues de microglies. Ces stratégies ont permis aux chercheurs de séparer les effets provoqués par les microglies de ceux provoqués par d’autres cellules cérébrales.
« Nous voulions comprendre quelles cellules sont à l'origine de ces changements lipidiques », a déclaré Palavicini. « Certains lipides augmentent, d'autres diminuent, mais quels types de cellules en sont responsables ? En supprimant les microglies, nous pourrions voir quels changements en dépendent et lesquels n'en dépendent pas. »
L'équipe de recherche a comparé les résultats des études sur les souris avec des échantillons de cerveau post-mortem provenant de personnes atteintes ou non de la maladie d'Alzheimer.
Ils ont découvert que l’accumulation d’amyloïde modifiait considérablement les schémas lipidiques cérébraux. Deux groupes de lipides se démarquent : les lysophospholipides (LPC et LPE), liés à l'inflammation et au stress oxydatif, et le bis(monoacylglycéro)phosphate (BMP), un lipide qui aide à réguler les « centres de recyclage » de la cellule, appelés lysosomes. L’équipe de recherche a découvert qu’une forme de BMP contenant de l’acide arachidonique (AA-BMP) s’accumulait à proximité des plaques amyloïdes et que l’élimination à long terme des microglies empêchait l’accumulation d’AA-BMP, démontrant que les microglies étaient à l’origine de ces changements.
« Le BMP n'est pas encore bien compris, notamment dans le cerveau », a déclaré Palavicini. « Il forme des sous-structures dans les lysosomes qui attirent les protéines pour décomposer les lipides endommagés. Sans microglies, les niveaux d'AA-BMP chutent, ce qui peut interférer avec les processus de nettoyage du cerveau. »
Les principaux effets de la progranuline
La protéine progranuline, fabriquée à la fois par la microglie et les neurones, est apparue dans l'étude comme un régulateur lipidique clé. Les niveaux de progranuline augmentent dans la maladie d'Alzheimer et s'alignent étroitement avec l'accumulation d'AA-BMP. L'élimination des microglies a réduit à la fois la progranuline et l'AA-BMP à proximité des plaques, ce qui suggère que la progranuline microgliale aide à réguler l'équilibre lipidique.
« Dans le cerveau de la personne atteinte d'Alzheimer, plutôt que de réduire la BMP, il peut être important de maintenir ou de soutenir ses niveaux », a déclaré Palavicini. « La progranuline aide à maintenir ce lipide et à protéger les neurones. Les thérapies qui stimulent la progranuline pourraient potentiellement rétablir l'équilibre et favoriser la santé du cerveau. »
Influence d'autres cellules cérébrales
Tous les lipides ne sont pas contrôlés par les microglies. Les niveaux de LPC et de LPE étaient principalement influencés par les astrocytes et les neurones. L'accumulation de LPC était liée à l'activation des astrocytes et à l'activité enzymatique, tandis que les augmentations de LPE étaient liées au stress oxydatif et à l'affaiblissement des défenses antioxydantes.
« Même si nous avions émis l'hypothèse que les microglies étaient à l'origine de l'accumulation de ces lipides inflammatoires, il s'agissait en réalité d'autres types de cellules, notamment les astrocytes », a déclaré Palavicini. « Cette distinction nous aide à comprendre quelles cellules cibler pour les thérapies et montre à quel point la régulation des lipides est complexe dans la maladie d'Alzheimer. »
Les microglies protègent la myéline et les neurones
L’étude a révélé que les microglies aident également à maintenir la myéline, une couche protectrice autour des neurones. L'élimination génétique des microglies sous stress amyloïde a réduit les lipides liés à la myéline.
« Les microglies aident les neurones, et si vous les supprimez, les neurones semblent subir davantage de stress oxydatif », a déclaré Palavicini. « C'est pourquoi certains niveaux de lipides augmentent lorsque les microglies disparaissent. Dans la plupart des cas, l'élimination des microglies était dommageable, ce qui était quelque peu inattendu mais révèle à quel point elles sont essentielles au métabolisme des lipides cérébraux. »
Tableau plus complet de la maladie d'Alzheimer
Cette recherche montre que la maladie d’Alzheimer ne se limite pas aux plaques amyloïdes et aux enchevêtrements de protéine Tau. Cela implique également un déséquilibre lipidique perturbé, les microglies, les astrocytes et les neurones jouant chacun un rôle différent. Les microglies maintiennent les lipides protecteurs comme le BMP et soutiennent la myéline, tandis que les astrocytes et les neurones entraînent d'autres changements, notamment l'accumulation de lysophospholipides et le stress oxydatif.
« Comprendre quelles cellules régulent quels lipides ouvre la porte à des thérapies plus précises », a déclaré Palavicini. « En ciblant l'équilibre lipidique ainsi que l'amyloïde et la protéine tau, nous pouvons développer de meilleures stratégies pour protéger les neurones et potentiellement ralentir ou prévenir la maladie d'Alzheimer. »
