Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université du Colorado ont découvert un nouveau mécanisme pour ralentir la cicatrisation du tissu cardiaque – ; un processus connu sous le nom de fibrose cardiaque.
La fibrose cardiaque survient en réponse à une variété de stress. Ça peut être bien. Par exemple, si vous avez une crise cardiaque et qu’une partie importante de votre muscle cardiaque meurt, vous devez remplacer ce muscle par quelque chose. Dans ce cas, la cicatrice fibreuse empêche le cœur de se rompre et empêche quelqu’un de mourir. Mais nous nous intéressons davantage à la fibrose pathologique, qui est une fibrose incontrôlée qui survient chez une personne souffrant d’hypertension de longue date ou d’autres comorbidités. Cela peut provoquer un raidissement du cœur et conduire à ce qu’on appelle un dysfonctionnement diastolique. »
Timothy McKinsey, PhD, auteur correspondant de l’étude, professeur de médecine, Division de cardiologie
Un inhibiteur unique
L’étude CU, publiée aujourd’hui dans l’American Heart Association’s Recherche sur la circulation journal, montre que le composé SW033291 ralentit la fibrose en inhibant l’action de la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase (15-PGDH), une enzyme qui dégrade les eicosanoïdes, molécules de signalisation lipidique qui aident à prévenir la fibrose.
« La fibrose chronique est considérée comme un acteur majeur dans la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque », a déclaré McKinsey. « L’insuffisance cardiaque affecte des millions de personnes dans le monde, et il n’existe aucune bonne thérapie pour prévenir ou inverser la fibrose cardiaque. C’est pourquoi nous avons lancé ces études. »
Démontrer l’efficacité dans des échantillons humains
McKinsey et son équipe de recherche ont commencé leur étude en effectuant un criblage phénotypique à haut débit avec un certain nombre de composés, cherchant à bloquer l’activation des fibroblastes, les cellules responsables de la fibrose.
Ils ont trouvé neuf petites molécules qui avaient la capacité commune de bloquer l’activation des fibroblastes cardiaques, pulmonaires et rénaux. Parmi ces neuf, le composé SW033291 semblait le plus prometteur.
En plus des tests de laboratoire et des modèles animaux, les chercheurs de l’UC ont travaillé avec Michael Bristow, MD, PhD, professeur de cardiologie, et Amrut Ambardekar, MD, professeur agrégé de cardiologie, et leurs équipes pour créer une nouvelle biobanque de fibroblastes cardiaques humains défaillants pris provenant de patients recevant une transplantation cardiaque, ainsi que de fibroblastes cardiaques témoins de donneurs non défaillants. SW033291 a montré une capacité remarquable à inverser l’état activé des fibroblastes cardiaques humains défaillants, déclare McKinsey, soutenant l’idée que l’inhibition de la 15-PGDH pourrait être utile pour améliorer la fibrose cardiaque existante chez les patients.
Prochaines étapes
Au fur et à mesure que leurs recherches se poursuivent, McKinsey et son équipe prévoient de se concentrer sur les rôles de la 15-PGDH dans différentes populations cellulaires, notamment les fibroblastes, les cellules immunitaires et les cardiomyocytes. Ils veulent également effectuer des études d’efficacité supplémentaires avec SW033291, en le testant dans des modèles plus graves de fibrose cardiaque et de dysfonctionnement diastolique.
McKinsey dit que le groupe prévoit également d’examiner de plus près les fonctions de différents eicosanoïdes dans l’inhibition de l’activation des fibroblastes, et comment ils activent les voies de signalisation pour empêcher les fibroblastes de provoquer une fibrose.
« Cette recherche a conduit à l’identification d’une nouvelle voie qui régule la fibrose cardiaque », dit-il. « Personne n’a étudié la 15-PGDH dans le cœur. Cela ouvre une toute nouvelle voie d’investigation et suggère des moyens de cibler la fibrose dans le cœur pour traiter une pléthore de maladies cardiaques, y compris l’insuffisance cardiaque. »
