Les médicaments à base d'ARN sont l'un des moyens les plus prometteurs de lutter contre les maladies humaines, comme l'ont démontré les succès récents des vaccins à ARN et des thérapies à double brin d'ARN (ARNdb). Mais alors que les prestataires de soins de santé peuvent désormais développer avec succès des médicaments qui utilisent l'ARNdb pour cibler et faire taire avec précision les gènes provoquant la maladie, un défi majeur demeure: obtenir efficacement ces molécules d'ARN potentiellement vitales dans les cellules.
Une nouvelle étude publiée dans la revue elife Le 4 février 2025, peut entraîner des percées dans le développement de médicaments à base d'ARN. Les chercheurs de l'Université du Maryland ont utilisé des vers ronds microscopiques comme modèle pour étudier comment les molécules de l'ARNdb entrent naturellement dans les cellules et influencent de nombreuses générations futures. L'équipe a découvert plusieurs voies pour que l'ARNdb entre dans les cellules des vers – une découverte qui pourrait aider à améliorer les méthodes d'administration de médicaments chez l'homme.
Nos résultats remettent en question les hypothèses précédentes sur le transport de l'ARN. Nous avons appris que les molécules d'ARN peuvent transporter des instructions spécifiques non seulement entre les cellules, mais dans de nombreuses générations, ce qui ajoute une nouvelle couche à notre compréhension actuelle du fonctionnement de l'héritage. »
Antony Jose, professeur agrégé de l'étude, professeur agrégé de biologie cellulaire et de génétique moléculaire à l'UMD
L'équipe a constaté qu'une protéine appelée SID-1, qui agit comme un gardien pour le transfert d'informations utilisant l'ARNdb, a également un rôle dans la régulation des gènes à travers les générations. Lorsque les chercheurs ont supprimé la protéine SID-1, ils ont observé que les vers de façon inattendue devenaient meilleurs pour passer les changements de l'expression des gènes à leur progéniture. En fait, ces changements ont persisté pendant plus de 100 générations – même après que Sid-1 a été restauré aux vers.
« Fait intéressant, vous pouvez trouver des protéines similaires à SID-1 chez d'autres animaux, y compris les humains », a noté Jose. « Comprendre SID-1 et son rôle a des implications significatives pour la médecine humaine. Si nous pouvons apprendre comment cette protéine contrôle le transfert d'ARN entre les cellules, nous pourrions potentiellement développer des traitements mieux ciblés pour les maladies humaines et peut-être même contrôler l'héritage de certains états pathologiques. »
L'équipe de recherche a également découvert un gène appelé SDG-1 qui aide à réguler les séquences d'ADN des «gènes de saut qui ont tendance à se déplacer ou à se copier à différents endroits sur un chromosome. Bien que le saut de gènes puisse introduire de nouvelles variations génétiques qui peuvent être bénéfiques, elles sont plus susceptibles de perturber les séquences existantes et de provoquer une maladie. Les chercheurs ont découvert que le SDG-1 est situé dans un gène de saut mais produit des protéines qui sont utilisées pour contrôler les gènes de saut, créant une boucle d'autorégulation qui pourrait empêcher les mouvements et les changements indésirables.
« Il est fascinant de voir comment ces mécanismes cellulaires maintiennent cet équilibre délicat, comme un thermostat gardant une maison à la bonne température afin qu'il ne soit pas trop chaud ou trop froid », a expliqué Jose. « Le système doit être suffisamment flexible pour permettre une certaine activité de« saut »tout en empêchant des mouvements excessifs qui pourraient nuire à l'organisme. »
Jose pense que les résultats de l'équipe fournissent des informations précieuses sur la façon dont les animaux régulent leurs propres gènes et maintiennent l'expression des gènes stables à travers les générations. L'étude de ces mécanismes pourrait potentiellement ouvrir la voie à des traitements futurs innovants pour les maladies héréditaires chez l'homme.
Pour l'avenir, l'équipe prévoit d'étudier les mécanismes liés au transport de différents types d'ARNdb, où SID-1 est localisé et pourquoi certains gènes sont régulés à travers les générations, tandis que d'autres ne le sont pas.
« Nous rayons simplement la surface », a déclaré Jose. « Ce que nous avons découvert n'est que le début de la compréhension de la façon dont l'ARN externe peut provoquer des changements héréditaires qui durent des générations. Ce travail aidera les scientifiques à mieux comprendre comment concevoir et fournir des médicaments basés sur l'ARN aux patients plus efficacement. »
L'article, «Le transport intergénérationnel de l'ARN double brin dans C. elegans peut limiter les changements épigénétiques héréditaires», a été publié dans la revue elife le 4 février 2025.
En plus de l'auteur principal Antony Jose et de l'auteur principal Nathan Shugarts (Ph.D. '21, Biological Sciences), d'autres co-auteurs de l'UMD incluent les sciences biologiques Ph.D. Étudiant Aishwarya Sathya, Andrew L. Yi (BS '19, Sciences biologiques; BS '22, psychologie), Winnie M. Chan (BS '19, Sciences biologiques; BS '22, psychologie) et Julia A. Marré (BS '09 , Ph.D. '17, Sciences biologiques).
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (prix n ° R01GM111457 et R01GM124356) et la US National Science Foundation (prix n ° 2120895). Cet article ne reflète pas nécessairement les points de vue de ces organisations.
