En traçant l'hérédité maternelle et paternelle sans ADN parental, les scientifiques ont cartographié des dizaines d'effets génétiques spécifiques aux parents, découvrant comment la même variante peut conduire ou protéger contre la maladie en fonction du parent qu'il provient.
Étude: Effets des parents d'origine sur des traits complexes chez jusqu'à 236 781 individus. Crédit d'image: ISAK55 / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Natureune équipe internationale de chercheurs a développé une nouvelle approche pour déduire le parent d'origine (POFO) d'allèles sans génomes parentaux.
Les études d'association à l'échelle du génome identifient les effets génétiques additifs, en supposant que l'effet phénotypique dépend du nombre de copies d'un allèle donné, indépendamment de leur origine parentale. Néanmoins, certaines variantes de séquence pourraient présenter des effets phénotypiques distincts en fonction de savoir s'ils sont hérités de façon paternelle ou maternelle, un phénomène connu sous le nom d'effets POFO (POES).
Les POES ont été traditionnellement liés à l'empreinte génomique, dans laquelle un seul gène parental est exprimé en fonction de son origine. On pense qu'ils se produisent en raison de conflits parentaux sur l'allocation des ressources à la progéniture, conduisant à des influences parentales opposées. Malgré leur signification, les POES sont sous-explorés dans des traits complexes en raison du manque de génomes parentaux.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont développé une approche en plusieurs étapes pour déduire le POFO des allèles dans les biobanques à grande échelle sans génomes parentaux. Ils ont utilisé des estimations de parenté par paires pour identifier les individus connexes (duos à l'origine du parent, des trios et des frères et sœurs) dans la cohorte du Royaume-Uni Biobank (UKB). Pour des parents plus éloignés (jusqu'au quatrième degré), ils ont été regroupés en deux côtés parentaux sans se différencier entre les côtés maternels et paternels.
Ces groupes familiaux ont été appelés parents de substitution. Une cohorte de validation a été créée avec 2 141 individus qui avaient des génomes parentaux réels. Les informations d'identité par descente ont été utilisées à partir de parents de substitution pour le phasage inter-chromosomal pour identifier les ensembles de variantes cohérisés sur les chromosomes et dans les chromosomes. L'ADN mitochondrial (MTDNA) et les schémas d'héritage du chromosome X ont été examinés pour les personnes avec des parents de substitution au deuxième et au quatrième degré.
Pour les paires de frères et sœurs, les positions de croisement ont été déduites et le POFO a été affecté de manière probabiliste en utilisant des cartes de recombinaison spécifiques au sexe. Dans l'ensemble, les estimations du POFO ont été obtenues pour 286 666 individus. Des estimations de confiance élevée (probabilité de POFO ≥ 0,99) ont été obtenues pour plus de 40% des individus, avec une concordance de 94% sur trois prédicteurs (multisegments, ADNmt et chromosome X).
D'autres analyses ont été limitées à 109 385 individus britanniques blancs. La précision globale de l'inférence du POFO, estimée à l'aide de la cohorte de validation, était de 97,94%, avec plus de 80% des individus dépassant la précision de 99%. Ensuite, l'équipe a utilisé les données résolues en Pofo résultantes pour effectuer des scans d'association spécifiques au POFO sur 59 traits complexes et plus de 14 000 loci de traits quantitatifs protéiques (PQTL).
L'équipe a utilisé une approche polyvalente pour découvrir de nouvelles associations putatives. Ils se sont concentrés sur les régions imprimées (dans une fenêtre de 500 kb de gènes imprimés connus), qui sont plus susceptibles de présenter des POES. Ensuite, ils se sont concentrés sur les régions avec une association additive avec le trait examiné (régions associées additivement). Enfin, les POES ont été scannés à l'échelle du génome sans hypothèses antérieures. Dans les régions imprimées, 11 POES importants et 16 POES suggestifs ont été détectés.
En outre, il y avait un enrichissement statistiquement significatif des POES dans les traits de croissance et de métabolisme par rapport aux autres catégories de traits (OR = 5,35, p = 0,018). Plus d'un tiers de ces POES ont démontré des effets bipolaires (influences parentales opposées), où les allèles ont hérité d'un parent ont augmenté les valeurs des traits mais les ont diminués lorsqu'ils sont hérités de l'autre parent.
Un effet bipolaire de RS62471721 a été détecté sur les niveaux de triglycérides dans la région imprimée 7Q32.2. Deux variantes supplémentaires ont présenté des POES bipolaires suggestifs sur la globuline de liaison aux hormones sexuelles et le cholestérol des lipoprotéines à haute densité. De plus, trois POES indépendants ont été identifiés au H19/ /Igf2 région imprimée affectant la hauteur debout. Une nouvelle association impliquait l'allèle Paternel T de RS576603.
Cette variante est une expression connue QTL pour le facteur de croissance de type insuline exprimé paternale (Igf2) gène et une épissage QTL pour l'expression maternelle H19 gène. De plus, les chercheurs ont identifié des POES bipolaires significatifs d'une variante (rs10838787) au locus 11p15,5 sur le diabète de type 2 (T2D) – le raffinage d'une association précédemment signalée mais non répliquée – dans laquelle l'allele paternel a augmenté le risque de T2d par ~ 25% par rapport à l'héritage maternel, tandis que le maternel a un tout le protatif.
Au même locus, un POE bipolaire de RS10838787 sur l'hémoglobine glyquée et un Poe bipolaire suggestif de RS4417225 sur le glucose avec des effets spécifiques masculins ont été détectés. De plus, six POES significatifs ont été détectés dans des régions associées de manière additive. Deux POES étaient de nouvelles associations, avec la longueur des télomères RS2293607 réduisant plus fortement lorsqu'ils sont héréditaires paternels (présentant un schéma polaire « asymétrique '' où les deux allèles parentaux raccourcissent les télomères mais le paternel héritage ont des effets plus puissants), tandis que le RS1100479 T alle.
unLa carte thermique résumant la valeur P différentielle pour tous les POES significatifs identifiés dans cette étude, calculés à l'aide de Regenie (test bilatéral). Les colonnes correspondent à des variantes génétiques commandées par position génétique et annotées avec les gènes et les bandes chromosomiques, tandis que les lignes représentent des phénotypes. L'intensité de la couleur représente l'amplitude de la valeur P différentielle, avec des nuances plus sombres indiquant des effets différentiels plus forts. Les cellules avec des rectangles noirs indiquent des POES significatifs identifiés dans cette paire SNP – trait. La carte thermique de déséquilibre de liaison (LD) (en haut) montre le déséquilibre de liaison (R2) entre les variantes. bParcelle de dispersion illustrant les scores Z parentaux pour tous les POES significatifs identifiés dans cette étude. Chaque point représente un Poe significatif, coloré et façonné par le phénotype. La ligne rouge en pointillés représente la ligne d'égalité, et les lignes blanches en pointillés représentent respectivement des valeurs nulles pour les scores Z paterneaux et maternels. Les zones sont remplies selon la classification POE. Les points étiquetés correspondent aux POES classés comme effets paternels ou maternels. Les points non étiquetés correspondent à des POES bipolaires.
De plus, l'équipe a testé si les loci avec des POES sur les traits liés à l'obésité et la hauteur des adultes présentent des POES sur ces traits au début de la vie. À cette fin, ils ont utilisé les données de l'enfance dans l'UKB et l'indice de masse corporelle longitudinale (IMC) et les données de hauteur collectées à 11 points de temps jusqu'à 8 ans dans l'étude de cohorte de mère, de père et d'enfant (MOBA) norvégien. Deux loci de hauteur adulte (rs576603 et rs77708343) avaient des POES significatifs sur la taille comparative de la hauteur à l'âge de 10 ans dans l'UKB.
Le POE bipolaire de RS77708343 a également montré des associations avec la hauteur du nourrisson à tous les points de temps dans le MOBA. Ces effets reflétaient ceux observés à l'âge adulte, ce qui suggère que les POES influencent les trajectoires de croissance précoce de la petite enfance. De plus, RS6467315 a montré des POES sur BMI infantile à sept moments dans le MOBA. L'allèle G maternel de RS6467315 était associé à un IMC plus élevé dans la petite enfance et à la circonférence de la hanche inférieure et à l'IMC à l'âge adulte – un effet d'inversion observé à travers le développement. De manière critique, ces effets n'étaient pas attribuables aux influences d'élevage maternelles lors de l'analyse des allèles non transmis.
Quatre PQTL PoE importants ont été identifiés à partir de plus de 14 000 PQTL connus. POES de la carboxypeptidase A4 (CPA4) – où la variante POE principale diffère du ligand 1 encoche non canonique de type additif supérieur (DLK1), tandis que les POES de la période circadienne de périodique (Per3) et les effets de la métallopeptidase Adam2 (Adam23) ont montré des effets de métallopeptidase 23 (Adam23) et Adam. Empreinte incomplète ou dépendante du contexte au-delà des régions établies.
Enfin, pour reproduire les POES, une approche similaire en plusieurs étapes a été appliquée à la cohorte de biobanque estonienne de 85 050 individus. En utilisant à la fois des variantes directes et des proxys de déséquilibre de liaison, 10 des 14 associations (87% des POES testables) ont été reproduites avec succès dans les cohortes.
Conclusions
En somme, l'étude a présenté une nouvelle approche pour déduire le POFO des haplotypes et détecté 34 POES, dont 19 effets bipolaires. En incorporant l'ADNmt, l'inférence a été étendue aux femmes, augmentant la taille de l'échantillon et permettant une analyse spécifique au sexe. L'analyse des régions imprimées a identifié plusieurs POES bipolaires fournissant un soutien convaincant à l'hypothèse du conflit parental. Dans l'ensemble, les résultats révèlent la large contribution des POES à l'architecture génétique des traits complexes, bien qu'avec des mises en garde importantes: la précision dépend de la structure de la cohorte, et l'approche ne peut pas distinguer entre l'impression génomique et les influences environnementales parentales.
