Les scientifiques révèlent comment des cellules cérébrales distinctes contribuent à la progression de la maladie d'Alzheimer, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour développer des traitements personnalisés et améliorer la précision du diagnostic à différents stades de la maladie.
Étude : Atlas cellulaire multimodal intégré de la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image : illustrassima/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Neurosciences naturelles, les chercheurs ont combiné le séquençage de l'ARN mononucléaire (snRNA-seq), la génomique spatiale, le test mononucléaire de la chromatine accessible par la transposase avec le séquençage (snATAC-seq), la multiomique et les atlas de référence préexistants pour évaluer les altérations moléculaires et cellulaires dans le temps moyen. gyrus (MTG) tout au long du spectre de progression de la maladie d'Alzheimer (MA).
Ils ont en outre utilisé la neuropathologie quantitative en conjonction avec un modèle d'apprentissage automatique pour concevoir un score de pseudo-progression (CPS) spécifique au patient, une mesure continue qui classe les donneurs le long d'un continuum neuropathologique.
Les résultats de l’étude ont révélé la présence de deux phases majeures distinctes de la maladie (précoce/lente et tardive/exponentielle), chacune ayant une physiologie cellulaire unique.
Un petit sous-ensemble de donneurs participant à l'étude a également présenté une troisième phase « terminale » de la maladie caractérisée par une pathologie plus grave.
Notamment, le document fournit un cadre pour intégrer des éléments de preuve auparavant déroutants, permettant la validation croisée des observations de la maladie d'Alzheimer à travers les études, augmentant ainsi la robustesse et la cohérence des résultats des études dans des enquêtes apparemment déconnectées.
Sommaire
Arrière-plan
La maladie d'Alzheimer (MA) est un trouble neurologique caractérisé par l'accumulation progressive de plaques bêta-amyloïdes (Aβ) et de Tau hyperphosphorylée (pTau) dans les systèmes cérébral, du tronc cérébral et limbique. Cela entraîne un rétrécissement des cellules cérébrales, une perte de connexions neuronales, voire une dégradation et une mort cellulaire, entraînant une perte de mémoire et de capacités fonctionnelles de routine.
La maladie d’Alzheimer constitue un risque mondial pour la santé publique, dont on estime actuellement qu’elle touche plus de 55 millions de patients et leurs familles. De manière alarmante, les projections épidémiologiques prévoient que la prévalence de la MA augmentera jusqu'à 78 millions d'ici 2030 et 139 millions d'ici 2050, ce qui en ferait la maladie neurologique connaissant la croissance la plus rapide dans le monde d'aujourd'hui.
La MA est la principale association de risque avec la démence, rejetant ainsi la recherche en neurosciences visant à déterminer les facteurs de risque, les mécanismes physiopathologiques et la gravité de la maladie.
Les changements morphologiques et physiologiques cellulaires au cours de la progression de la MA ont été largement caractérisés, ce qui a abouti à la formulation de « scores globaux » (par exemple, Braak, CERAD, Thal et ADNC) pour décrire la gravité de la MA.
Malheureusement, les études conventionnelles décrivent régulièrement les changements spécifiques à l'emplacement du cerveau, mais ne parviennent pas à préciser les altérations spécifiques aux types de cellules vulnérables et associées à la maladie qui accompagnent la progression de la MA.
Les progrès récents dans les technologies de génomique spatiale et unicellulaire, parallèlement à l'adoption généralisée des analyses multiomiques, ont donné naissance à des « atlas de cellules cérébrales » – des références détaillées, à haute résolution, sur la physiologie cellulaire de l'ensemble du cerveau, des propriétés cellulaires à travers la génomique, la transcriptomique et approches de données de séquençage des correctifs.
Ceux-ci fournissent une base de connaissances standardisée sur les types de cellules cérébrales associées à la MA et à la démence, augmentant considérablement notre compréhension des processus qui sous-tendent le risque et la gravité de la MA.
En particulier, ces approches permettent de cartographier les changements cellulaires dans des atlas de référence cérébrale hautement sélectionnés, améliorant ainsi notre compréhension des types de cellules les plus vulnérables aux stades précoces et tardifs de la maladie.
À propos de l'étude
La présente étude combine des approches mononucléaires et multiomiques à haute résolution avec une modélisation quantitative des maladies temporelles inspirée de la neuropathologie, mettant ainsi en évidence la myriade de types de cellules uniques et les altérations qu'elles subissent à mesure que la maladie d'Alzheimer progresse. Il se concentre sur le gyrus temporal moyen (MTG), la région cérébrale associée à la récupération sémantique et au traitement du langage.
Il met en évidence les caractéristiques et l’emplacement des cellules ainsi que les changements morphologiques ou d’expression génétique qui se produisent au cours des différents stades de la MA.
Étant donné que les stades de la MA ont été mal définis (en fonction des scores globaux conventionnels), la présente étude utilise une neuropathologie quantitative couplée à des modèles d'immunohistochimie (IHC) et d'inférence bayésienne pour identifier les stades discrets de progression de la MA.
Les données de l'étude ont été obtenues auprès de 84 donneurs post-mortem (51 femmes, âgées de 65 à 102 ans) à partir de deux études indépendantes (Université de Washington ADRC et Kaiser Permanente Washington Health Research Institute ACT Study) consolidées dans l'ensemble de données UW BioRepository and Integrated Neuropathology (BRaIN).
Les participants ont été sélectionnés pour inclure ceux qui subissaient une « procédure rapide de précision » – une méthodologie standardisée de collecte et de conservation optimisées des tissus – tout en excluant ceux ayant des antécédents de troubles dégénératifs confondants.
Les procédures expérimentales comprenaient l'immunohistochimie (IHC ; simple et duplex) pour les analyses quantitatives de neuropathologie. Les résultats de l'IHC ont été utilisés dans un cadre d'inférence bayésien pour calculer un nouveau « score de pseudo-progression continue (CPS), » une mesure objective ordonnant les participants à l'étude le long d'un continuum neuropathologique de progression de la MA.
Des isolements de cellules mononucléaires ont été obtenus à partir de zones corticales MTG à l'aide de cryo-dissections, de cytométrie en flux et de bibliothèques snRNA-seq construites à partir de ces noyaux. Les lectures génomiques ont été comparées à des atlas de référence à l'aide de plates-formes telles que ChromA, offrant une résolution sans précédent sur les vulnérabilités spécifiques à un type de cellule. La transcriptomique spatiale (plateforme MERSCOPE) et les données patch-seq (accessibles au public) ont complété l'ensemble de données, permettant la validation du CPS et l'estimation des caractéristiques électrophysiologiques de différents types de cellules au cours de différentes phases de la MA.
Résultats de l'étude
La présente étude met à jour le réseau de recensement cellulaire de la BRAIN Initiative (BICCN) avec de nouvelles informations sur les cellules et les phases de la maladie spécifiques au MTG.
La métrique CPS quantitative dérivée de la neuropathologie calculée ici a démontré la présence de deux époques typiques (progression précoce/lente et progression tardive/exponentielle) dans la progression de la MA. Un sous-groupe rare de patients plus âgés a en outre démontré une troisième époque « terminale ».
« Au début, les donneurs avaient des plaques Aβ clairsemées (bien que de taille croissante) et des plaques pTau+ neurones porteurs d'enchevêtrements, accompagnés d'une augmentation précoce des états microgliaux et astrocytaires inflammatoires ou réactifs et de changements d'expression génique associés dans les gènes inflammatoires et induits par la plaque pertinents. Plus tard, on observe une augmentation exponentielle de la pathologie Aβ et pTau, une augmentation continue des états inflammatoires des microglies et des astrocytes, ainsi qu'une diminution de l'expression du programme de différenciation des OPC et de l'expression des oligodendrocytes des protéines associées à la myéline (précédemment caractérisées à l'aide de méthodes quantitatives). PCR). »
L’étude a identifié plusieurs types de cellules vulnérables, notamment les neurones excitateurs de la couche 2/3 (L2/3 IT), les neurones inhibiteurs de la somatostatine (Sst) et les oligodendrocytes. Ces cellules ont montré une vulnérabilité précoce, tandis que d’autres types comme les interneurones Pvalb+ ont décliné plus tard au cours de la progression de la maladie.
De vastes cascades d'activation et d'excitation spécifiques à un type de cellule, auparavant cachées, ont été observées, suggérant que l'activation microgliale au cours des stades précoces (de faible gravité) de la MA déclenche des pertes d'astrocytes, d'oligodendrocytes et de neurones corticocorticaux (L2/3 IT), contribuant à leur tour à dysfonctionnement cognitif.
De plus, la transcriptomique spatiale a confirmé la corrélation entre les populations de cellules vulnérables spécifiques et la gravité de la MA, en particulier dans les couches supragranulaires du cortex.
Ces observations étaient plus fortes chez les participants présentant le déclin cognitif le plus extrême plus tard dans la vie, ce qui suggère un fondement biologique. Les analyses CPS ont en outre identifié des sous-types neuronaux et non neuronaux présentant un risque accru de MA et de démence (n = 58).
Plus important encore, le présent travail fournit une plate-forme et des méthodologies permettant l’intégration, des comparaisons directes et des annotations standard (états et types de cellules), améliorant ainsi la cohérence et la robustesse des futures recherches sur la MA.
Conclusions
La présente étude utilise plusieurs techniques neuropathologiques de pointe, notamment la génomique du noyau unicellulaire, la multiomique et les analyses neuropathologiques quantitatives, pour révéler des changements dans les types de cellules MTG individuelles à différents stades de la progression de la MA. Il identifie des époques discrètes de progression de la MA et les changements physiologiques accompagnant ces étapes.
L'étude met également en évidence des sous-types neuronaux vulnérables spécifiques, tels que les neurones informatiques Sst et L2/3, et leur rôle essentiel dans le déclin cognitif associé à la MA. Il dévoile les associations de risques génétiques, démographiques et comportementaux, aggravant potentiellement la gravité de la MA.
Plus important encore, le présent travail fournit une base de données et des suggestions de normalisation pour améliorer les futures recherches sur la MA.
Une étude montre comment le rythme respiratoire façonne les processus de mémoire