Les taux d'obésité mondiale ont plus que doublé depuis 1990, près d'un milliard de personnes tombant maintenant dans la catégorie. Bien qu'une interaction complexe de gènes, de régime alimentaire et d'environnement contribue, 90% des cas partagent une chose en commun: la résistance à la leptine.
Chez les individus maigres, les cellules graisseuses produisent la leptine hormonale, qui supprime l'appétit. Mais chez la plupart des personnes atteintes d'obésité, ce signal ne s'inscrit pas. Pourquoi cela se produit est un mystère depuis plus de trois décennies, depuis le laboratoire de Jeffrey M. Friedman à l'Université de Rockefeller a cloné le gène de la leptine en 1994.
Mais maintenant, Bowen Tan, Kristina Hedbacker et d'autres chercheurs du Laboratoire de génétique moléculaire de Friedman ont découvert un mécanisme neuronal impliqué dans la résistance à la leptine et, surtout, un moyen de l'inverser chez la souris en utilisant un médicament bien connu. Comme les chercheurs le décrivent dans un nouvel article dans Métabolisme cellulairele médicament rapamycine rétablit la sensibilité à la leptine aux souris obèses induites par le régime alimentaire, entraînant une perte importante de graisse avec seulement des effets minimaux sur le muscle.
« Avant nos recherches, la cause de l'obésité chez les souris obèses induites par l'alimentation était inconnue, laissant une lacune critique dans notre compréhension de la façon dont la résistance à la leptine se développe et de la façon dont elle peut être inversée », explique Tan, co-premier auteur et étudiant diplômé du laboratoire de Friedman.
« Même si Jeff Friedman a découvert cette hormone puissante en 1994, son plein potentiel pour aider les gens à perdre du poids n'a pas été réalisé parce que la plupart des patients obèses ont acquis une résistance à la leptine », a déclaré Hedbacker, co-premier auteur, spécialiste de la recherche chez HHMI et membre du laboratoire de Friedman. « C'est vraiment excitant de penser qu'il peut y avoir des moyens pour résoudre ce problème. »
Trop de bonne chose
Bien avant l'agriculture végétale et la domestication des animaux offrant un accès plus fiable aux nutriments, les humains faisaient régulièrement face à la famine. C'est alors que le circuit de leptine a évolué. Les neurones dans l'hypothalamus – le régulateur d'énergie du cerveau sélectionne les signaux de satiété de la graisse, qui sécrète la leptine; Une grande quantité d'hormones signale qu'il existe des réserves de graisses adéquates et que le réservoir d'énergie est plein, tandis qu'un faible niveau de leptine indique que le corps fonctionne sur des fumées.
Nos cerveaux conservent ce système pour réguler la consommation alimentaire, même si les conditions qui l'entourent ont radicalement changé, avec plus de personnes ayant accès à des aliments à haut calorie que jamais. Les données suggèrent que lorsque le poids est gagné et que les niveaux de leptine augmentent continuellement, le cerveau cesse progressivement de répondre à la leptine.
Ce phénomène est analogue à la résistance à l'insuline, qui est la cause la plus courante de diabète et une condition qui se développe au fil du temps, due, en partie, à des niveaux d'insuline chroniquement élevés. De même, la plupart des personnes atteintes d'obésité ont une leptine élevée, mais la réception de leur signalisation de leptine est bloquée. Cela rend très difficile la perte de poids, car le cerveau ne reçoit pas le signal approprié de la quantité de graisse stockée. «
Kristina HEDBACKER, co-pri-premier auteur
Dans cet esprit, Tan et Hedbacker ont décidé d'identifier les biomarqueurs chez les 10% des patients atteints d'obésité sensibles à la leptine et pourraient potentiellement bénéficier du traitement à la leptine. Ils ont regardé à la fois chez les souris sensibles à la leptine et résistantes à la leptine.
Ce qu'ils ont découvert les ont envoyés sur un chemin inattendu. Ils ont constaté que chez les souris résistantes à la leptine, les niveaux de deux acides aminés essentiels sont dérégulés en réponse à la leptine. Ces deux acides aminés, méthionine et leucine, sont des activateurs connus d'une molécule de signalisation appelée mTOR (abréviation de « cible mammifère de la rapamycine »). Les animaux sensibles à la leptine n'ont montré pas une telle dérégulation.
« Avec cela comme point de départ, nous avons constaté que MTOR est hyperactif dans des régions cérébrales spécifiques et des types de cellules chez les animaux obèses », explique Tan.
Perte de poids
Pour enquêter davantage, les chercheurs ont testé les effets de la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, dans quatre groupes de souris: des souris sensibles à la leptine ont nourri un régime de chow à faible calorie, imitant les personnes qui restent maigres; Les souris ont nourri un régime riche en graisses qui a développé une résistance à la leptine, similaire aux personnes qui développent l'obésité; et deux ensembles de souris obèses qui étaient déficientes en leptine mais réactives à l'hormone. Ces souris ont été nourries soit le régime à faible teneur en calories, soit le régime riche en graisses.
Les résultats étaient frappants: « Des souris obèses ont nourri un régime riche en graisses et traitée avec l'inhibiteur de MTOR La rapamycine a perdu des quantités importantes de poids, qui similaire au traitement à la leptine chez les animaux sensibles à la leptine, a été principalement en raison d'une diminution de la quantité de tissu adipeux », dit Tan.
La perte de masse grasse sans masse musculaire est caractéristique du traitement à la leptine, mais il est inhabituel pour la perte de poids en général. Par exemple, la perte de poids obtenue par un régime ou un traitement avec des médicaments anti-obésité très efficaces tels que l'ozempic entraîne une perte significative de graisse et de muscle.
Ils ont ensuite étudié les types de cellules dans le cerveau la cible de la rapamycine, se concentrant sur une douzaine de types de cellules dans l'hypothalamus, où la leptine est connue pour agir. En utilisant le séquençage unique, Tan a constaté que le traitement à la rapamycine exerçait des effets significatifs sur les neurones de l'hypothalamus qui expriment un gène appelé Pomc. Ces neurones sont connus pour médier les effets de réduction du poids de la leptine.
« Nous avons constaté que la rapamycine réduisait le mTOR dans les neurones POMC et rétablit leur réceptivité, repensant essentiellement les animaux à la leptine et conduisant à une diminution de la taille des dépôts de graisse par rapport à la masse musculaire », explique Hedbacker.
Des défauts dans les neurones exprimant POMC sont également connus pour provoquer une résistance et une obésité à la leptine, note Friedman, ajoutant: « Il était satisfaisant de constater qu'une forme acquise de résistance à la leptine cible cette même voie. »
En montrant que cela est possible de restaurer la signalisation de la leptine, les résultats pourraient potentiellement conduire à de nouveaux traitements d'obésité. Les recherches futures dans le laboratoire de Friedman exploreront pourquoi un régime riche en graisses élève la signalisation mTOR dans le cerveau. Le laboratoire essaiera également de développer des moyens pour inhiber MTOR spécifiquement dans les neurones POMC pour éviter les effets secondaires potentiels de l'utilisation systémique de la rapamycine, qui est lié à l'intolérance au glucose et potentiellement le diabète.
