Des chercheurs de l'UCL, de l'EMBL EBI et du Royal National Orthopaedic Hospital ont découvert un facteur majeur de l'ostéosarcome du cancer des os, fournissant des informations qui pourraient aider à prédire la gravité du cancer et la manière dont les patients répondront au traitement.
L'ostéosarcome est un type de cancer des os agressif qui touche le plus souvent les enfants et les jeunes adultes âgés de 10 à 20 ans, en période de croissance osseuse rapide. Bien que rare, elle a un impact important sur les jeunes et leurs familles, car le traitement peut nécessiter une intervention chirurgicale ou une amputation. La maladie peut également se propager à d’autres organes, le plus souvent aux poumons.
La complexité génomique de l’ostéosarcome a rendu difficile l’identification des mutations génétiques spécifiques à l’origine de la maladie, avec peu de progrès dans les options thérapeutiques au cours des 40 dernières années.
La nouvelle étude, publiée dans Cellulerésout le mystère des causes des réarrangements génétiques responsables du développement agressif et de l'évolution des tumeurs ostéosarcomes.
Les chercheurs ont analysé la plus grande collection disponible de données sur le génome entier de patients atteints d'ostéosarcome et ont identifié un nouveau mécanisme de mutation appelé chromothripsis par perte-translocation-amplification (LTA), présent dans environ 50 % des cas d'ostéosarcome de haut grade.
Les résultats expliquent la biologie unique qui rend ce type de tumeur si agressif et les niveaux élevés d’instabilité génomique observés dans les cellules cancéreuses de l’ostéosarcome.
L’équipe a également réalisé des progrès dans la prévision de l’évolution probable de l’ostéosarcome, ce qui constitue un besoin majeur non satisfait en oncologie.
Ils ont découvert qu'une caractéristique biologique appelée perte d'hétérozygotie (LOH), qui se produit lorsqu'une copie d'une région génomique est perdue, était prédictive des résultats pour les patients atteints d'ostéosarcome. Un degré élevé de LOH dans le génome prédit une probabilité de survie plus faible.
Nos résultats ont le potentiel de changer la prise en charge clinique de l'ostéosarcome en sélectionnant les patients les plus susceptibles de bénéficier d'une chimiothérapie. Ces médicaments ont des effets secondaires très désagréables et peuvent être mal tolérés par les patients.
Cela signifie également que nous pourrons peut-être mieux diagnostiquer les cas de bas grade où la chirurgie seule suffira probablement à éliminer le cancer, épargnant ainsi aux patients une chimiothérapie inutile.
Globalement, cette recherche devrait conduire à la fourniture de traitements plus adaptés et contribuer à les épargner des effets secondaires inutiles des thérapies toxiques. »
Professeur Adrienne Flanagan, co-auteur principal de l'étude de l'UCL Cancer Institute et histopathologiste consultant au RNO
Le Dr Solange De Noon, co-premier auteur de l'étude de l'UCL Cancer Institute et de l'EMBL-EBI, a déclaré : « Notre travail visant à découvrir un mécanisme biologique clé à l'origine de l'ostéosarcome et à mieux comprendre comment la maladie d'un patient est susceptible de se comporter représente un une réalisation importante pour la recherche sur l'ostéosarcome, en particulier après quatre décennies où le diagnostic et le traitement n'ont pas connu de progrès significatifs.
« La prochaine étape consistera à explorer le potentiel d'un test de perte d'hétérozygotie utilisable en clinique, dans le but de fournir aux médecins des informations fiables pour les aider à personnaliser la prise en charge de chaque patient en fonction des caractéristiques spécifiques de son cancer. »
L’étude a analysé plusieurs régions de chaque tumeur d’ostéosarcome à l’aide du séquençage du génome à lecture longue. Cette approche a été cruciale pour identifier le mécanisme de la chromothripsie LTA et découvrir que les chromosomes réarrangés dans les cellules cancéreuses continuent d’acquérir des anomalies supplémentaires à mesure que le cancer progresse. Cela aide les tumeurs à échapper au traitement.
Les chercheurs ont également analysé les données de séquençage du génome entier de plus de 5 300 tumeurs provenant de divers types de cancer. Grâce à cette analyse plus large, les chercheurs ont identifié que des anomalies chromosomiques très complexes dans divers cancers surviennent parce que les chromosomes affectés par la chromothripsie sont très instables.
Cette découverte a des implications significatives pour le traitement de divers types de cancer, ce qui suggère que l'instabilité génomique des chromosomes complexes observée lors de la progression de l'ostéosarcome est également pertinente pour d'autres cancers.
Isidro Cortes-Ciriano, chef de groupe à l'EMBL-EBI et co-auteur principal de l'étude, a déclaré : « Nous savons depuis des années que les cellules d'ostéosarcome possèdent certains des génomes les plus complexes observés dans les cancers humains, mais nous ne pouvions pas expliquer les mécanismes derrière cela.
« En étudiant les anomalies génétiques dans différentes régions de chaque tumeur et en utilisant de nouvelles technologies qui nous permettent de lire de longues séquences d'ADN, nous avons pu comprendre comment les chromosomes se brisent et se réorganisent, et comment cela affecte la progression de l'ostéosarcome. »
La recherche a utilisé les données du 100 000 Genomes Project, une étude pionnière menée par Genomics England et NHS England qui a séquencé des génomes entiers de patients du NHS touchés par des maladies rares ou un cancer.
En analysant les données génomiques d’une large cohorte de patients atteints d’ostéosarcome, les chercheurs ont découvert la prévalence de la chromothripsie LTA dans environ 50 % des ostéosarcomes de haut grade pédiatriques et adultes. Cependant, cela survient très rarement dans d’autres types de cancer, ce qui souligne la nécessité d’une analyse à grande échelle des cancers rares afin d’identifier les mutations distinctes qui sont à la base de leur évolution.
Ce travail était le fruit d'une collaboration entre des chercheurs de l'Institut européen de bioinformatique (EMBL-EBI) de l'EMBL, de l'UCL, du Royal National Orthopaedic Hospital et du laboratoire de R&D de Genomics England.
