Les chercheurs découvrent un lien entre l'interféron, la neuroinflammation et la perte de synapse dans la maladie d'Alzheimer

Lorsque l'immunologue Dr Wei Cao a rejoint le Baylor College of Medicine il y a trois ans et demi, son premier projet a été d'étudier comment l'inflammation contribue à la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est la cause la plus courante de démence chez les personnes âgées. La compréhension actuelle est qu'en plus d'avoir des plaques bêta-amyloïdes et des enchevêtrements de protéines tau, le cerveau des patients atteints de cette maladie a une réponse inflammatoire marquée, et que cette inflammation pourrait être plus un problème que l'agrégation de protéines elle-même. « 

Dr. Wei Cao, professeur agrégé de génétique moléculaire et humaine et du Huffington Center on Aging à Baylor

L'inflammation dans la maladie d'Alzheimer implique l'activation de deux types de cellules dans le cerveau: les cellules immunitaires résidentes appelées microglies et les astrocytes, des cellules en forme d'étoile qui soutiennent les fonctions neuronales. De plus, il existe des niveaux élevés de cytokines, des molécules produites par les cellules immunitaires pour favoriser l'inflammation. Mais la question est restée: comment l'inflammation chronique dans les cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer entraîne-t-elle un dysfonctionnement neuronal et la neurodégénérescence et la démence qui en résultent?

Zoom sur le cerveau

Les plaques amyloïdes dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont une composition hétérogène; par exemple, certains peuvent également contenir des sucres, des lipides ou des acides nucléiques. Auparavant, Cao et ses collègues ont constaté que les fibrilles amyloïdes avec des acides nucléiques, mais pas celles sans eux, déclenchaient des cellules immunitaires dans le sang pour produire de l'interféron de type 1 (IFN). L'IFN est une cytokine puissante produite lorsque les cellules immunitaires détectent des acides nucléiques, tels que ceux qui proviennent de particules virales, dans leur environnement. L'IFN déclenche une réponse inflammatoire bénéfique qui est la première ligne de défense contre les infections virales.

« Bien qu'il soit surtout connu pour sa capacité à induire un état antiviral dans les cellules, l'IFN est également impliqué dans la modulation immunitaire et les dommages tissulaires associés à des maladies infectieuses, auto-immunes et autres. Mais, jusqu'à présent, l'IFN n'a pas été explicitement impliqué dans la maladie d'Alzheimer « , A déclaré Cao.

« Dans ce projet, nous nous sommes concentrés sur ce qui se passait dans le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer », a déclaré le Dr Ethan R. Roy, étudiant diplômé du programme d'études supérieures en biologie translationnelle et médecine moléculaire à Baylor alors qu'il travaillait sur ce projet. « Nous avons commencé par rechercher si la microglie du cerveau était capable de répondre à la combinaison amyloïde / acide nucléique en produisant de l'IFN. »

Roy a examiné plusieurs modèles de souris d'Alzheimer dans le laboratoire du Dr Hui Zheng, professeur de génétique moléculaire et humaine et directeur du Huffington Center on Aging, qui est également co-chercheur principal de l'étude. Roy a découvert que presque tous les cerveaux des animaux de ces modèles avaient des plaques contenant des acides nucléiques. « La composition de ces plaques n'avait pas été bien caractérisée auparavant », a déclaré Roy.

L'IFN ouvre la voie à la perte de synapse

Fait intéressant, Cao, Roy et leurs collègues ont constaté que les mêmes cerveaux de souris qui avaient des plaques amyloïdes avec des acides nucléiques présentaient également une signature moléculaire imitant une réponse IFN antivirale. D'autres expériences ont révélé que les acides nucléiques dans les plaques activaient la microglie cérébrale, qui produisait de l'IFN qui à son tour déclenchait une cascade de réactions inflammatoires qui entraînaient la perte des synapses, les jonctions entre les neurones par lesquelles elles communiquent. La perte de synapse est un élément clé de la neurodégénérescence et peut entraîner une perte de mémoire et, éventuellement, une démence.

Il est bien connu que la perte de synapse est directement médiée par le système du complément, qui fait partie du système immunitaire. Il comprend un groupe de protéines qui travaillent ensemble pour éliminer les microbes et les cellules endommagées, mais il est également impliqué dans l'inflammation.

« Bien que nous savions que l'activation du complément a déclenché une perte de synapse, ce que nous avons découvert était la chaîne d'événements qui a conduit à ce résultat. La chaîne d'événements pointe vers des voies médiées par l'IFN contrôlant l'activation du complément », a déclaré Cao. « Nous avons constaté que le blocage de la cascade de réactions déclenchée par l'IFN a considérablement amorti l'activation de la microglie et réduit la perte de synapse dans nos modèles de souris, soutenant davantage le rôle de premier plan de l'IFN dans ce processus. »

Cette étude fournit une avancée majeure dans la compréhension d'un processus qui conduit à des dommages neuronaux, en connectant l'IFN, le complément et la perte de synapse: l'IFN contrôle l'expression de plusieurs composants de la cascade du complément et assure l'élimination de la synapse de manière dépendante du complément.

Connexion humaine

Les chercheurs ont examiné les cerveaux humains atteints de la maladie d'Alzheimer pour voir s'ils présentaient des caractéristiques similaires à celles qu'ils avaient observées dans des modèles murins de la maladie.

« Nous avons constaté que les cerveaux humains atteints de la maladie d'Alzheimer ont une activation profonde de la voie IFN, ce qui suggère que des mécanismes similaires à celui que nous avons trouvé chez la souris peuvent être impliqués dans la destruction neuronale chez les personnes atteintes de la maladie », a déclaré Roy. « D'autres études doivent être menées pour évaluer cette hypothèse. »

Ceci est important car il permettrait de mieux comprendre comment la maladie survient et de proposer de nouvelles thérapies pour cette maladie incurable.

On sait que l'accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau humain est peu corrélée avec la gravité ou la durée de la démence. Il y a des personnes sans signes de démence qui abritent des quantités importantes de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements tau dans leur cerveau, mais manquent remarquablement d'activation microgliale robuste et de réponse inflammatoire associée à la perte de synapses et de neurones. D'autre part, le cerveau des personnes atteintes de démence liée à la maladie d'Alzheimer présente des plaques amyloïdes, des enchevêtrements de tau et une inflammation impliquée dans la neurodégénérescence.

« Nos résultats dans des modèles murins suggèrent qu'il est plausible que les plaques qui s'accumulent chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et chez les personnes non démentes diffèrent par leur contenu en acides nucléiques. Il est donc très intéressant d'examiner de plus près les constituants moléculaires des plaques amyloïdes dans le cerveau d'individus résistants sur le plan cognitif et les a comparés à ceux des cas de maladie d'Alzheimer « , a déclaré Cao.

Ce travail peut également fournir de nouvelles informations sur le vieillissement du cerveau. D'autres travaux ont montré que l'IFN semble également participer au processus normal de vieillissement du cerveau. Cao, Roy et leurs collègues pensent qu'il vaut également la peine d'explorer davantage la possibilité de moduler l'activité IFN dans les populations vieillissantes.