Les chercheurs développent un modèle informatique pour prédire l’impact des récepteurs individuels sur l’activité cérébrale

Les chercheurs considèrent la distribution globale des récepteurs dans le cerveau – le récepteur – comme une nouvelle approche pour les modèles informatiques qui reproduisent la fonction du cerveau, et pour le diagnostic et la thérapie des troubles mentaux.

Dans le cerveau, plus d’une centaine de substances moléculaires agissent comme des émetteurs qui contrôlent les voies de communication entre les cellules nerveuses via des milliers de types de récepteurs différents. Dans un article de synthèse, une équipe de recherche internationale examine comment l’activation de certains récepteurs de cellules nerveuses affecte les réseaux neuronaux dans le cerveau. Les auteurs de la Ruhr-Universität Bochum (RUB), de l’Université Pompeu Fabra de Barcelone et de l’Université d’Oxford présentent des concepts pour quantifier les modulations spécifiques des récepteurs des états cérébraux. Ils ont également développé un modèle informatique permettant de prédire l’impact de différents types de récepteurs sur l’activité cérébrale.

De plus, les chercheurs montrent comment les prédictions obtenues dans l’ordinateur peuvent être vérifiées et affinées par des méthodes expérimentales. Ils espèrent que cela conduira à de nouvelles façons de diagnostiquer et de traiter les troubles mentaux. Ils rendent compte de leurs travaux et de l’état actuel de la recherche dans une revue de l’état de l’art dans le Journal FEBS, publié par la Fédération des sociétés européennes de biochimie en avril 2021.

Simulation de la dynamique des états cérébraux dans un modèle informatique

On en sait déjà beaucoup sur la structure moléculaire des récepteurs neuronaux. Mais les chercheurs savent peu de choses sur la façon dont les types de récepteurs individuels modifient la dynamique holistique dans les réseaux du cerveau. Pour simuler cela dans un modèle informatique, l’équipe de recherche a compilé des données à partir de trois techniques d’imagerie différentes: des informations sur la connectivité anatomique dans le cerveau, enregistrées par imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion; des informations sur l’activité au repos des participants, obtenues à partir de mesures utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, en abrégé IRMf; et les distributions des types de récepteurs, enregistrées par tomographie par émission de positons. En utilisant cette entrée, les chercheurs ont pu créer un récepteur individuel pour chaque sujet reflétant la distribution globale des types de récepteurs dans le cerveau.

Cela a permis aux chercheurs de simuler les interactions entre les neurones en fonction des activations de types de récepteurs individuels dans le modèle informatique. Par exemple, ils ont pratiquement activé le récepteur de la sérotonine 5-HT2A et observé les changements suivants dans le cerveau modèle in silico.

« Les schémas d’activité étaient étonnamment similaires à ceux observés dans le scanner après que des sujets humains aient reçu de la psilocybine ou du LSD – deux substances psychédéliques qui se lient spécifiquement au récepteur 5-HT2A », explique le professeur agrégé Dr Dirk Jancke, directeur de Bochum Optical Imaging. Lab, auteur principal de l’article de synthèse. Le modèle informatique a ainsi pu prédire les changements de la dynamique globale du cerveau après l’activation d’un seul type de récepteur.

Tester les prédictions dans les expériences

Les substances pharmacologiques ne sont généralement pas spécifiques à un seul type de récepteur; un autre inconvénient est qu’ils ne peuvent pas être utilisés pour activer localement des neurones de manière ciblée. Cela signifie que des prédictions et des tests plus complexes sur des sujets humains ne sont possibles que dans une mesure limitée.

Les auteurs proposent donc d’affiner leurs hypothèses en utilisant des méthodes optogénétiques et de les tester en expérimentation animale. Le groupe de recherche dirigé par le co-auteur, le professeur Stefan Herlitze, du Département de zoologie générale et de neurobiologie du RUB, est l’un des pionniers de cette technique. Les vecteurs viraux sont utilisés pour demander aux cellules de produire certaines protéines. Avec cette technique, des souris modifiées génétiquement peuvent, par exemple, être amenées à produire des récepteurs et des protéines activés par la lumière qui fluorescent lorsque les cellules nerveuses sont actives.

Dans des études précédentes, les auteurs ont utilisé la méthode pour la première fois pour montrer comment la sérotonine affecte le traitement de l’information visuelle. «Nos résultats suggèrent que le récepteur 5-HT2A supprime les entrées visuelles actuelles», explique Dirk Jancke. « Les stimuli externes deviennent ainsi moins importants pour le cerveau et, en même temps, les processus internes sont relativement amplifiés. Les hallucinations pourraient avoir leur cause dans le fait que ce déséquilibre est devenu trop fort. »

Pronostic, diagnostic et potentiel thérapeutique

Les maladies mentales sont souvent basées sur des dysfonctionnements des systèmes émetteurs et, par conséquent, sur des changements dans l’activation de divers récepteurs dans le récepteur. Ceci est associé à des modulations spécifiques des états cérébraux, qui peuvent se manifester par des changements subtils dans la dynamique des réseaux neuronaux largement répandus et enchevêtrés dans le cerveau. Grâce à leurs recherches, les scientifiques espèrent initier de nouveaux concepts utilisant des biomarqueurs pour mieux diagnostiquer et plus spécifiquement traiter les troubles mentaux. «Des thérapies pharmacologiques spécifiques et des techniques de stimulation sont envisageables en combinaison avec des traitements psychiatriques concomitants, qui aident à apprendre de nouveaux contextes pour rééquilibrer les états pathologiques du cerveau», explique Jancke.