En combinant des informations à partir de nombreux ensembles de données, les chercheurs du MIT ont identifié plusieurs nouveaux objectifs potentiels pour traiter ou prévenir la maladie d'Alzheimer.
L'étude a révélé des gènes et des voies cellulaires qui n'ont pas été liés à l'Alzheimer auparavant, dont une impliquée dans la réparation de l'ADN. L'identification de nouveaux objectifs de médicaments est essentiel car bon nombre des médicaments d'Alzheimer qui ont été développés à ce point n'ont pas été aussi réussis qu'on l'espérait.
En travaillant avec des chercheurs de la Harvard Medical School, l'équipe a utilisé les données des humains et des mouches des fruits pour identifier les voies cellulaires liées à la neurodégénérescence. Cela leur a permis d'identifier des voies supplémentaires qui peuvent contribuer au développement d'Alzheimer.
Toutes les preuves que nous avons indiquées qu'il existe de nombreuses voies différentes impliquées dans la progression de l'Alzheimer. Il est multifactoriel, et c'est peut-être pourquoi il a été si difficile de développer des médicaments efficaces. Nous aurons besoin d'une sorte de combinaison de traitements qui frappent différentes parties de cette maladie. «
Ernest Fraenkel, The Grover M. Hermann Professor in Health Sciences and Technology dans le Département de génie biologique du MIT et l'auteur principal de l'étude
Matthew Leventhal PhD '25 est l'auteur principal du journal, qui apparaît aujourd'hui dans Communications de la nature.
Voies alternatives
Au cours des dernières décennies, de nombreuses études ont suggéré que la maladie d'Alzheimer est causée par l'accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, ce qui déclenche une cascade d'événements qui conduit à la neurodégénérescence.
Une poignée de médicaments ont été développés pour bloquer ou décomposer ces plaques, mais ces médicaments n'ont généralement pas d'effet dramatique sur la progression de la maladie. Dans l'espoir d'identifier de nouvelles cibles médicamenteuses, de nombreux scientifiques travaillent maintenant à découvrir d'autres mécanismes qui pourraient contribuer au développement d'Alzheimer.
« Une possibilité est qu'il y a peut-être plus d'une cause d'Alzheimer, et que même chez une seule personne, il pourrait y avoir de multiples facteurs contributifs », explique Fraenkel. « Donc, même si l'hypothèse amyloïde est correcte – et il y a des gens qui ne pensent pas que c'est – vous devez savoir quels sont ces autres facteurs. Et puis si vous pouvez frapper toutes les causes de la maladie, vous avez de meilleures chances de bloquer et peut-être même inversant certaines pertes. »
Pour essayer d'identifier certains de ces autres facteurs, le laboratoire de Fraenkel s'est associé à Mel Fany, professeur de pathologie à la Harvard Medical School et un généticien spécialisé dans la génétique des mouches des fruits.
En utilisant des mouches des fruits comme modèle, Fany et d'autres membres de son laboratoire ont fait un écran dans lequel ils ont éliminé presque tous les gènes conservés exprimés dans les neurones de mouche. Ensuite, ils ont mesuré si chacun de ces renversements de gènes a eu un effet sur l'âge auquel les mouches développent une neurodégénérescence. Cela leur a permis d'identifier environ 200 gènes qui accélèrent la neurodégénérescence.
Certains d'entre eux étaient déjà liés à la neurodégénérescence, y compris des gènes pour la protéine précurseur amyloïde et pour les protéines appelées présentilines, qui jouent un rôle dans la formation de protéines amyloïdes.
Les chercheurs ont ensuite analysé ces données à l'aide d'algorithmes de réseau que le laboratoire de Fraenkel a développé au cours des dernières années. Ce sont des algorithmes qui peuvent identifier les connexions entre les gènes qui peuvent être impliqués dans les mêmes voies et fonctions cellulaires.
Dans ce cas, l'objectif était d'essayer de relier les gènes identifiés dans l'écran de la mouche des fruits avec des processus spécifiques et des voies cellulaires qui pourraient contribuer à la neurodégénérescence. Pour ce faire, les chercheurs ont combiné les données de la mouche des fruits avec plusieurs autres ensembles de données, y compris les données génomiques du tissu post-mortem des patients d'Alzheimer.
La première étape de leur analyse a révélé que de nombreux gènes identifiés dans l'étude sur la mouche des fruits diminuent également à mesure que les humains vieillissent, ce qui suggère qu'ils peuvent être impliqués dans la neurodégénérescence chez l'homme.
Analyse de réseau
Dans la phase suivante de leur étude, les chercheurs ont incorporé des données supplémentaires pertinentes pour la maladie d'Alzheimer, y compris les données EQTL (Locus de traits quantitatives d'expression) – une mesure de la façon dont différentes variantes de gènes affectent les niveaux d'expression de certaines protéines.
En utilisant leurs algorithmes d'optimisation de réseau sur ces données, les chercheurs ont identifié des voies qui relient les gènes à leur rôle potentiel dans le développement d'Alzheimer. L'équipe a choisi deux de ces voies sur lesquelles se concentrer dans la nouvelle étude.
Le premier est une voie, non liée auparavant à la maladie d'Alzheimer, liée à la modification de l'ARN. Le réseau a suggéré que lorsque l'un des deux gènes de cette voie – MEPCE et HNRNPA2B1 – manquent, les neurones deviennent plus vulnérables aux tangles tau qui se forment dans le cerveau des patients d'Alzheimer. Les chercheurs ont confirmé cet effet en renversant ces gènes dans des études sur les mouches des fruits et dans les neurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (IPSC).
La deuxième voie rapportée dans cette étude est impliquée dans la réparation des dommages à l'ADN. Ce réseau comprend deux gènes appelés Notch1 et CSNK2A1, qui ont été liés à l'Alzheimer auparavant, mais pas dans le contexte de la réparation de l'ADN. Les deux gènes sont les plus connus pour leur rôle dans la régulation de la croissance cellulaire.
Dans cette étude, les chercheurs ont trouvé des preuves que lorsque ces gènes sont manquants, les dommages à l'ADN s'accumulent dans les cellules, à travers deux voies adaptées à l'ADN différentes. Il a été démontré que l'accumulation d'ADN non réparti conduit à la neurodégénérescence.
Maintenant que ces objectifs ont été identifiés, les chercheurs espèrent collaborer avec d'autres laboratoires pour aider à explorer si les médicaments qui les ciblent pourraient améliorer la santé des neurones. Fraenkel et d'autres chercheurs travaillent sur l'utilisation des IPSC des patients d'Alzheimer pour générer des neurones qui pourraient être utilisés pour évaluer ces médicaments.
« La recherche de médicaments d'Alzheimer sera considérablement accélérée lorsqu'il y a de très bons systèmes expérimentaux robustes », dit-il. « Nous arrivons à un point où quelques systèmes vraiment innovants se réunissent. L'un est de meilleurs modèles expérimentaux basés sur les IPSC, et l'autre est des modèles de calcul qui nous permettent d'intégrer d'énormes quantités de données. Lorsque ces deux mûriront en même temps, ce que nous sommes sur le point de voir, alors je pense que nous aurons des percées. »
La recherche a été financée par les National Institutes of Health.
