Des scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont identifié comment certaines cellules cancéreuses trompent la mort cellulaire induite par le traitement. Ce faisant, ils persistent et entraînent une récidive du cancer. Les résultats peuvent servir de base à des médicaments qui préviennent les rechutes en empêchant les cellules cancéreuses d’acquérir ces traits de persistance. La recherche a été publiée aujourd’hui dans Cellule.
Après le traitement, il arrive que le cancer réapparaisse, ce qu’on appelle une récidive. Les chercheurs savaient qu’une petite population de cellules cancéreuses devient parfois résistante aux médicaments et persiste après le traitement. Ces cellules « persistantes » peuvent alors reconstituer une forme plus agressive du même cancer. Jusqu’à présent, on ne savait pas comment ces cellules changeaient initialement pour devenir persistantes.
En ce qui concerne les cellules cancéreuses, ce qui ne les tue pas les rend plus fortes. Le domaine a commencé à reconnaître que juste parce qu’une cellule engage l’apoptose [a cell death pathway] ne signifie pas qu’il va mourir. Notre saut conceptuel était que de telles «expériences de mort imminente» pourraient être responsables de la génération de cellules persistantes. C’était inattendu – c’était comme trouver un morceau d’une carte au trésor dont vous ignoriez qu’il manquait – ; de nouvelles voies de découverte se sont ouvertes. »
Doug Green, Ph.D., auteur correspondant, chaire du Département d’immunologie
Sommaire
Une expérience de mort imminente
De nombreux médicaments pour traiter le cancer déclenchent l’apoptose. Les chercheurs de St. Jude ont découvert qu’un événement clé qui conduit à l’apoptose, la libération de la protéine cytochrome c des mitochondries, se produit dans les cellules persistantes. Historiquement, les chercheurs pensaient qu’une fois le cytochrome c libéré dans la cellule, l’apoptose ne pouvait pas être arrêtée. Les preuves que certaines cellules survivent au processus se sont multipliées, mais on ne savait pas comment ni pourquoi la survie conduirait à un cancer plus agressif.
Le groupe St. Jude a montré en laboratoire que ces cellules persistantes déclenchent l’apoptose et que cette expérience de mort imminente est la clé de leur survie.
Les chercheurs ont montré que la libération du cytochrome c déclenche un autre processus qui peut annuler la voie de la mort cellulaire. Dans cette étude, les scientifiques ont découvert que lorsque le cytochrome c est libéré, les cellules persistantes activent une voie appelée réponse intégrée au stress en plus de l’apoptose. La voie de réponse au stress est normalement utilisée par les cellules pour détecter un problème et le résoudre. Dans les cellules persistantes, la voie de réponse au stress arrête l’apoptose et favorise l’expression de gènes qui prolongent la survie.
« Le phénomène de persistance est causé par » l’expérience de mort imminente « d’engager la voie mitochondriale de l’apoptose sans mourir », a déclaré Green. « Nous avons constaté que la génération de cellules persistantes nécessite le processus qui conduit à la libération du cytochrome c, mais au lieu de subir l’apoptose, les cellules survivent et deviennent persistantes. En effet, ce sont des cellules qui ont subi une » apoptose ratée « . »
La promotion simultanée de la survie et de l’inhibition de l’apoptose peut également expliquer pourquoi les cellules persistantes deviennent résistantes à d’autres traitements en plus du médicament d’origine utilisé pour traiter le cancer. Bien que ces traitements aient des mécanismes d’action différents, la plupart des médicaments induisent finalement l’apoptose. Parce que l’apoptose est inhibée, ces cellules persistantes ont une résistance générale aux thérapies anticancéreuses.
Cibles médicamenteuses potentielles
La recherche peut servir de base à des médicaments susceptibles de prévenir la récidive du cancer en interférant avec la protéine clé de la réponse au stress.
Dans les cellules persistantes, la réponse au stress entraîne une augmentation du facteur de transcription activant la protéine 4 (ATF4) dans la cellule. ATF4 est un régulateur principal de la réponse au stress, entraînant l’élimination des protéines qui favorisent la mort cellulaire et la régulation positive des gènes qui favorisent la survie. La modification de l’expression génique due à ATF4 semble être essentielle pour les cellules persistantes. Si ATF4 est assommé ou inhibé, les cellules cancéreuses sont incapables de résister au traitement initial du cancer. La même chose se produit lorsque la protéine qui active ATF4, Heme-regulated Inhibitor (HRI), est supprimée ou inhibée.
L’équipe a découvert que les gènes qui sont régulés par ATF4 dans leurs cellules persistantes étaient régulés de la même manière dans les cellules cancéreuses de patients qui avaient survécu à la chimiothérapie, ce qui suggère que le processus se produit pendant le traitement du cancer.
Un modèle de formation persistante
Les auteurs proposent un modèle de formation des persistants. Lorsqu’un cancer est soumis à un médicament pro-apoptotique, le cytochrome c est libéré dans la cellule. Cela commence le processus d’apoptose. Simultanément, la protéine HRI est activée par le cytochrome c, dans le cadre de la voie de réponse au stress. HRI à son tour provoque l’expression de plus d’ATF4. ATF4 change alors l’état des cellules de la mort à la survie. Les chercheurs ont pu montrer que leurs cellules persistantes artificiellement induites étaient plus agressives et formaient plus de colonies dans des modèles de souris que les cellules cancéreuses d’origine, correspondant à la nature métastatique des tumeurs récurrentes.
Auteurs et financement
Le premier auteur de l’étude est Halime Kalkavan, de St. Jude. Les autres auteurs sont Mark Jinan Chen, Jeremy Chase Crawford, Giovanni Quarato et Patrick Fitzgerald, tous de St. Jude ; Stephen Tait, Université de Glasgow ; et Colin R. Goding, Université d’Oxford.
L’étude a été soutenue par des subventions de l’Institut national du cancer (R50CA211481, P30CA021765, R35CA231620), de la Fondation allemande pour la recherche (DFG, KA 4830/1-1) et de l’ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
