Une équipe dirigée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) a franchi une étape importante dans l'objectif de développer un traitement potentiel de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), la forme la plus courante de maladie hépatique chronique. Il n'y a actuellement aucun médicament approuvé pour la NAFLD, mais dans une étude publiée dans la revue Perspicacité JCI le 20 août 2020, les enquêteurs ont mené une analyse génétique qui a identifié comment une thérapie prometteuse pourrait contribuer à améliorer les effets indésirables de cette menace pour la santé de plus en plus répandue.
NAFLD est un terme générique désignant un éventail de conditions qui commencent par une accumulation de graisse hépatique, ce qui peut préparer le terrain pour une inflammation qui peut favoriser la cicatrisation connue sous le nom de fibrose. Au fil du temps, la fibrose peut évoluer vers une cirrhose potentiellement mortelle et même une forme de cancer du foie appelé carcinome hépatocellulaire (CHC). Entre 30 et 40 pour cent des adultes aux États-Unis ont la NAFLD, et l'incidence semble augmenter.
L'année dernière, une équipe dirigée par l'endocrinologue Steven Grinspoon, MD, chef de l'unité de métabolisme de l'HGM, a publié une étude contrôlée randomisée dans Lancet HIV montrant que le médicament tésamoréline (Egrifta) réduisait la progression de la graisse hépatique et de la fibrose chez les patients infectés par le VIH, qui ont un risque accru de NAFLD.
La tésamoréline est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter l'excès de graisse abdominale chez les personnes infectées par le VIH, mais la façon dont le médicament pourrait améliorer les caractéristiques critiques de la NAFLD était inconnue. En collaboration avec des collègues du Harvard T.H. Chan School of Public Health et le Broad Institute, ainsi qu'avec des collaborateurs des National Institutes of Health (NIH), Grinspoon et son équipe ont décidé de le découvrir.
En utilisant une technique appelée analyse d'enrichissement des ensembles de gènes (GSEA), Grinspoon et ses collègues ont étudié des échantillons de biopsie hépatique de participants à l'étude Lancet sur le VIH, dont la moitié ont reçu de la tésamoréline, tandis que les autres ont reçu des placebos inactifs. GSEA a révélé que le médicament semblait augmenter l'expression d'un ensemble de gènes associés à la combustion des graisses dans les mitochondries – les «fours» des cellules qui jouent un rôle clé dans le métabolisme énergétique. À son tour, une expression accrue des gènes clés de phosphorylation oxydative a été associée à une expression réduite des gènes de fibrose. «L'augmentation de la phosphyloration oxydative peut être un processus clé par lequel la tésamoréline réduit la graisse dans le foie et empêche finalement la progression de la fibrose», dit Grinspoon.
De plus, l'étude a révélé que les gènes associés à l'inflammation étaient relativement réduits au silence, ou régulés à la baisse, chez les patients traités par la tésamoréline par rapport au placebo. De même, les gènes associés à la réparation et à la division cellulaires étaient également régulés à la baisse. « C'est probablement bénéfique », explique Grinspoon, notant que le corps peut réagir de manière excessive à l'inflammation avec des dépôts de collagène qui favorisent la fibrose. De plus, un taux élevé de division cellulaire pourrait augmenter le risque de CHC. Bien que l'on ne sache pas si la tésamoréline prévient le cancer du foie, les gènes associés à un pronostic favorable de CHC ont été régulés à la hausse chez les patients recevant le médicament.
Le groupe MGH mène des études supplémentaires sur la tésamoréline chez des patients VIH et non VIH.
Cette stratégie de traitement a des effets sur les voies NAFLD critiques qui pourraient également modifier le milieu du foie de manière positive chez les patients non-VIH. »
Steven Grinspoon, MD, chef de l'unité de métabolisme de l'HGM
La source:
Hôpital général du Massachusetts
Référence du journal:
Fourman, L.T., et al (2020) Effets de la tésamoréline sur les signatures transcriptomiques hépatiques dans la NAFLD associée au VIH. Perspicacité JCI. doi.org/10.1172/jci.insight.140134.
