Les scientifiques du Lawrence Livermore National Laboratory ont associé un système vasculaire cérébral humain vivant imprimé en 3D à des simulations avancées de flux de calcul pour mieux comprendre l'attachement des cellules tumorales aux vaisseaux sanguins, la première étape de la formation de tumeurs secondaires lors de métastases cancéreuses. L'approche unique, développée avec des collaborateurs extérieurs, jette les bases du développement d'une capacité prédictive qui peut aider les cliniciens et les chercheurs à anticiper la propagation du cancer chez des patients individuels, selon les chercheurs du LLNL.
L'étude, publiée aujourd'hui en ligne dans la revue Progrès scientifiques, décrit une nouvelle approche pour la formation de modèles informatiques sur les processus biologiques et fournit des informations sur la façon et les raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses se métastasent dans certaines zones du système vasculaire, ont rapporté les chercheurs. L'équipe, qui comprend des scientifiques de l'Université Duke, a combiné la bio-ingénierie et le calcul pour analyser la physique derrière le comportement des cellules tumorales circulantes (CTC) et l'attachement des cellules à l'endothélium vasculaire, la couche de cellules qui tapisse la surface intérieure des vaisseaux sanguins.
Les cellules tumorales ont tendance à s'échapper d'une tumeur primaire et à voyager à travers le système vasculaire, où elles finissent par se fixer à la paroi d'un vaisseau, traversent l'endothélium dans le tissu et se développent comme une graine dans le sol, généralement dans des zones telles que des fourches dans les vaisseaux sanguins, a expliqué l'ingénieur biomédical LLNL Monica Moya, chercheur principal de l'étude et chercheur principal sur le dispositif vasculaire bio-imprimé de LLNL.
Bien que des recherches aient été menées sur ce qui attire les tumeurs dans certains domaines, on en sait moins sur la contribution de la physique dans les métastases cancéreuses, car les processus sont extrêmement difficiles à reproduire en laboratoire, a déclaré Moya. En règle générale, les scientifiques utilisent des modèles animaux, ce qui rend la visualisation et les mesures en temps réel de la propagation des cellules tumorales en circulation compliquées et moins pertinentes pour la biologie humaine. Cependant, le dispositif vasculaire imprimé en 3D de LLNL est bien adapté pour aborder la physique impliquée dans la propagation du cancer par métastase, car les chercheurs peuvent contrôler la biologie, la dynamique des fluides et la géométrie du système vasculaire et effectuer des mesures en temps réel du flux vasculaire réel et de ses effets. cellules tumorales circulantes.
La modélisation informatique est certainement un outil utile, mais vous devez toujours le comparer à quelque chose de réel. Avec cette approche, nous pouvons rendre la biologie aussi simple et propre que nécessaire pour valider les modèles, et nous pouvons augmenter la complexité, à la fois dans la biologie et le modèle de calcul. La physique est importante en biologie, et cet article définit vraiment le cadre de la façon dont vous pouvez utiliser ces in vitro des modèles, jumelés à des simulations, pour mettre à part l'apport de la biologie et de la physique et vraiment apporter une force au domaine qui faisait défaut.
Monica Moya, ingénieur biomédical LLNL
Pour créer le in vitro système, Moya et son équipe ont imprimé en 3D un système vasculaire à partir de cellules endothéliales cérébrales humaines, les soumettant à des conditions d'écoulement dans la plate-forme fluidique. Une fois que les cellules ont complètement recouvert les canaux de l'appareil, elles se sont alignées dans les vaisseaux et après environ une semaine, les chercheurs ont injecté une lignée de cellules cancéreuses du sein dans l'appareil pour voir comment et où les cellules tumorales ont commencé à métastaser (ou à se coincer) dans le cerveau nouvellement formé. vasculature. UNE
près les cellules tumorales ont circulé à des débits physiologiques, Claire Robertson, une Lawrence Fellow qui travaille sur le développement de modèles de cancer du sein précoce, a cartographié plus de 6000 cellules adhérant aux parois des vaisseaux et les a comparées à la biophysique locale. Ces résultats expérimentaux ont ensuite été comparés à des simulations informatiques 3D répliquant des géométries recueillies à partir des cartes 3D pour reproduire la géométrie exacte des récipients bio-imprimés, permettant une analyse très précise de la dynamique des fluides des conditions d'attachement, ont déclaré les chercheurs.
«L'adaptation de ce processus de bio-impression avancé pour concevoir un système vasculaire cérébral humain fonctionnel et perfusable était extrêmement difficile, mais nous avons maintenant une solide maîtrise de la technique et pouvons potentiellement fabriquer une grande variété de constructions de tissus humains vivants», a déclaré l'auteur principal et ingénieur du personnel de recherche de LLNL William « Rick » Hynes. « Grâce à cette approche, nous avons pu tester, observer et mesurer un phénomène biologique qui était auparavant impossible, et nous continuerons à itérer sur ces résultats pour éclairer comment et quand les cellules tumorales en circulation choisissent leurs cibles. in vivo. En associant notre plate-forme d'ingénierie à la modélisation informatique, nous pouvons directement interroger le comportement des cellules métastatiques et les règles qui les régissent beaucoup plus rapidement que par l'expérimentation seule. «
Pour la composante informatique de la recherche, Moya et son équipe ont travaillé avec Amanda Randles, une ancienne Lawrence Fellow au LLNL, maintenant professeure adjointe en génie biomédical à l'Université Duke. L'équipe de Randles a utilisé un algorithme appelé HARVEY, développé par Randles, pour reproduire le flux sanguin et les cellules cancéreuses, valider le code sur les micro-vaisseaux et introduire des cellules cancéreuses explicites modélisées dans la géométrie. Le code a été développé et optimisé pour le supercalculateur Summit du Oak Ridge National Laboratory, mais les simulations ont été réalisées au LLNL et à Duke.
En utilisant HARVEY, les chercheurs ont pu capturer des débits qui seraient difficiles à faire en in vitro dispositifs seuls, permettant aux chercheurs de « désactiver » des paramètres spécifiques qui ne seraient pas possibles dans des expériences, tels que l'élasticité d'une cellule, le nombre de récepteurs cellulaires ou le profil de flux, a déclaré Randles. Avec cette approche, les chercheurs ont déterminé que la contrainte de cisaillement de la paroi est importante pour déterminer l'adhésion des cellules aux parois des vaisseaux, mais ne régit pas uniquement le processus de fixation de la tumeur. Les zones dans lesquelles les cellules tumorales circulantes sont bloquées n'ont pas été pleinement expliquées par les seuls modèles de flux sanguin, ce qui suggère que le flux pourrait potentiellement activer les cellules endothéliales et contribuer à l'adhérence des cellules tumorales en circulation, ont déclaré les chercheurs.
Le système vasculaire vivant bio-imprimé au LLNL était essentiel pour valider les modèles informatiques, a déclaré Randles, car il permet un environnement contrôlé où des facteurs tels que la géométrie peuvent être reproduits avec précision.
«La biologie est complexe», a déclaré Randles. «Nous commençons à nous rapprocher de l'imitation de la vraie biologie de ce que vous voyez dans le système vasculaire, mais en procédant par étapes où tout est contrôlé, nous savons quelles sont les propriétés matérielles des murs, la géométrie que nous Nous pouvons commencer à reproduire ce qui se passe réellement dans le corps, où nous avons un banc d'essai pour comprendre comment les cellules cancéreuses interagissent et pourquoi vous pouvez voir des métastases se produire là où vous le faites. «
Moya a déclaré que la combinaison de bio-impression in vitro des dispositifs avec des modèles informatiques pourraient permettre aux chercheurs de découpler les contributions biologiques et physiques qui entraînent l'ensemencement métastatique. De telles simulations pourraient être utilisées pour prédire les endroits où les tumeurs se propageront, ce qui permettrait un dépistage ciblé des patients à haut risque et une intervention thérapeutique visant les zones les plus vulnérables. Les cliniciens pourraient prendre des IRM des patients et les utiliser pour simuler les endroits où les cellules tumorales en circulation sont susceptibles de rester bloquées, et les modèles pourraient indiquer aux cliniciens sur quels domaines concentrer leur attention pour améliorer considérablement l'efficacité des traitements, a ajouté Moya.
« La plupart des gens ne pensent pas vraiment à utiliser ces in vitro lits comme un moyen de développer la partie informatique « , a déclaré Moya. » Ce sont deux technologies vraiment puissantes. C'est quelque chose auquel nous sommes particulièrement adaptés parce que nous avons accès à des supercalculateurs. Il y a plus dans ces constructions tissulaires que simplement glorifiées in vitro études -; vous pouvez en fait obtenir des informations utiles et commencer à reconnaître le rôle de la physique en biologie. «
L'équipe LLNL, dirigée par Moya, a soumis une subvention pour un projet de suivi qui examinera comment les modèles d'écoulement, la géométrie vasculaire, la mécanique des cellules tumorales et la mécanique des tissus influencent la cascade métastatique, a déclaré Moya. Ils travaillent à développer des moyens de capturer les interactions cellulaires dans des géométries plus grandes, ce qui nécessitera des modèles de résolution plus élevée et l'étude du comportement d'écoulement de différents types de cellules cancéreuses. Les chercheurs recherchent également des financements pour soutenir des efforts supplémentaires de bio-impression, comme le projet dirigé par Hynes, axé sur le développement de nouvelles techniques d'impression de cellules microbiennes vivantes pour une grande variété d'applications, allant de la bioproduction aux matériaux intelligents.
Moya veut augmenter la complexité de la vascularisation bio-imprimée pour examiner plus en détail le rôle de la biophysique dans la progression d'une maladie mortelle. En outre, une équipe distincte dirigée par Hynes et Moya étudie la modélisation du flux sanguin dans les anévrismes cérébraux bio-imprimés pour tester les interventions chirurgicales, ainsi que la poursuite du travail avec le groupe de Randles chez Duke pour simuler la formation de caillots sanguins vasculaires en réponse aux traitements des anévrismes.
La source:
Laboratoire national Lawrence Livermore
Référence du journal:
Hynes, W.F., et al (2020) Examen du comportement métastatique dans un système vasculaire bio-imprimé 3D pour la validation d'un modèle de flux de calcul 3D. Progrès scientifiques. doi.org/10.1126/sciadv.abb3308.
