Les chercheurs identifient les séquences protéiques impliquées dans l’infection par le SRAS-CoV-2

Des chercheurs de l’EMBL Heidelberg ont identifié des séquences dans des protéines humaines qui pourraient être utilisées par le SARS-CoV-2 pour infecter des cellules. Ils ont découvert que le virus pouvait détourner certains processus cellulaires et discutent de médicaments potentiellement pertinents pour traiter le COVID-19.

Dans les premiers jours de la pandémie COVID-19, il a été établi que le SRAS-CoV-2 infecte les cellules en se liant à la protéine humaine ACE2, qui joue un rôle dans la régulation de la pression artérielle. Mais ACE2 est presque absent des cellules pulmonaires humaines, alors comment les poumons peuvent-ils être l’un des organes les plus touchés par le COVID-19? Cela a donné aux chercheurs un indice que l’ACE2 pourrait être plus qu’un simple régulateur de pression artérielle, et pourrait ne pas être le seul acteur du mécanisme d’infection par le SRAS-CoV-2.

L’équipe Gibson de l’EMBL, en collaboration avec Lucía Chemes de l’Universidad Nacional de San Martín à Buenos Aires et des partenaires de Merck KGaA Darmstadt et de l’University College Dublin, a analysé les séquences d’ACE2 et d’autres protéines humaines impliquées dans l’infection par le SRAS-CoV-2, comme une classe de protéines appelées intégrines.

Ils se sont concentrés sur de courtes chaînes d’acides aminés appelés motifs linéaires courts (SLiM), qui sont impliqués dans la transmission d’informations entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. L’identification et la comparaison rapides des SLiM ont été possibles grâce à la ressource Eukaryotic Linear Motif (ELM), la plus grande base de données de SLiM organisée, que l’équipe et ses collaborateurs développent depuis 20 ans.

Ils ont vu que ACE2 et plusieurs intégrines contiennent des SLiM qui sont probablement impliqués dans l’endocytose et l’autophagie – processus cellulaires d’absorption et d’élimination des substances, respectivement. Ce résultat suggère des rôles jusqu’alors inconnus de l’ACE2 et des intégrines dans la physiologie cellulaire. « Si le SRAS-CoV-2 cible des protéines impliquées dans l’endocytose et l’autophagie, cela signifie que ces processus pourraient être détournés par le virus pendant l’infection », explique Bálint Mészáros, post-doctorant dans l’équipe Gibson et premier auteur de l’étude.

Plusieurs résultats ont été vérifiés expérimentalement par Ylva Ivarsson et son groupe à l’Université d’Uppsala en Suède. Ils ont confirmé les interactions protéiques prédites et vérifié que ces interactions sont régulées par l’ajout naturel d’ions contenant du phosphore. « Ylva Ivarsson était la meilleure personne que nous connaissions pour tester ces prédictions. Nous avons été ravis qu’elle ait accepté de rejoindre ce projet », a déclaré Toby Gibson, chef d’équipe de l’EMBL. Ylva Ivarsson est tout aussi enthousiaste. «Le passage de notre travail à la recherche sur le SRAS-CoV-2 nous a aidés à garder l’esprit en place dans le laboratoire pendant la pandémie», ajoute-t-elle.

Médicaments potentiels pour COVID-19

Les résultats pourraient conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour le COVID-19. « Les SLiM pourraient » basculer « pour activer ou désactiver les signaux d’entrée viraux. Cela signifie que si nous pouvons trouver un moyen d’inverser ces commutateurs en utilisant des médicaments, cela pourrait empêcher le coronavirus d’entrer dans les cellules », explique l’auteure principale Lucía Chemes.

En collaboration avec un collaborateur de Merck KGaA Darmstadt, l’équipe a rassemblé une liste de médicaments existants qui interfèrent avec l’endocytose et l’autophagie. La liste comprend des candidats surprenants, comme la chlorpromazine antipsychotique. «Si les essais cliniques prouvent que certains de ces médicaments fonctionnent contre le COVID-19, cela pourrait changer la donne», déclare Manjeet Kumar, scientifique en bioinformatique dans l’équipe Gibson et auteur principal de l’étude.

Faits saillants, défis et collaboration pendant la pandémie

Cette recherche a été initiée au début du premier verrouillage en Allemagne au printemps 2020. Le projet a été l’occasion de renforcer les relations entre scientifiques à travers les continents. «Toby et moi avons une collaboration depuis 2012, lorsque l’Argentine est devenue membre associé de l’EMBL. Notre expérience précédente nous a permis maintenant de travailler ensemble sur le SRAS-CoV-2», déclare Lucía Chemes.

Travailler dans des conditions de verrouillage n’a pas toujours été facile. Par exemple, l’une des co-auteurs de l’étude, Elizabeth Martínez Perez de l’Institut Leloir en Argentine, n’a pas pu revenir de son détachement dans l’équipe Gibson de l’EMBL Heidelberg.

Dans le même temps, Manjeet Kumar a dû s’adapter au travail à domicile lorsque ses enfants étaient là. «J’ai eu l’aimable soutien de notre propriétaire pour travailler dans le grenier de l’immeuble, même si le signal Internet n’y arrivait pas! J’ai finalement acheté un câble Internet de 35 mètres et l’ai connecté au grenier. Une fois que cela a été réglé, j’ai pris de l’élan dans le projet », se souvient-il.

Pour beaucoup, travailler sur la recherche sur le SRAS-CoV-2 a été une expérience inspirante. «Nous voulions contribuer à la lutte contre le COVID-19. Cela nous a donné un objectif commun», déclare Toby Gibson. Bálint Mészáros est d’accord. «C’est étrange, passionnant et un peu troublant d’innover dans le domaine du COVID-19», dit-il. «En tant que chercheurs, nous sommes enthousiastes à l’idée de découvrir des éléments de la biologie, mais en même temps, nous sommes ravis de travailler sur un sujet aussi important.