Des chercheurs de l’UAB et de Vall d’Hebron ont identifié le mécanisme par lequel les inhibiteurs de la protéine kinase ERK5 altèrent la prolifération des cellules cancéreuses et induisent leur mort. Les résultats, obtenus à l’aide de lignées cellulaires cancéreuses humaines, démontrent que l’inhibition d’ERK5 active l’autophagie cytotoxique, un processus qui déclenche la mort des cellules cancéreuses, sans affecter les cellules saines. Une combinaison d’inhibiteurs d’ERK5 et de chimiothérapie pourrait améliorer le traitement du cancer.
La synthèse des protéines cellulaires a lieu au niveau du réticulum endoplasmique. En réponse à différents facteurs, tels que le manque de nutriments ou d’oxygène, le réticulum endoplasmique devient stressé, un processus qui peut compromettre la survie des cellules. Pour y faire face, un processus appelé UPR (Unfolded Protein Response) est lancé, pour restaurer la production de protéines et la normalité cellulaire.
Entre autres stratégies, l’UPR initie l’autophagie, un processus biologique qui permet aux cellules de dégrader et de recycler les composants défectueux. Cependant, si le stress est extrême ou prolongé, l’UPR ne suffit pas à restaurer la production de protéines, et l’UPR conduit à une autophagie cytotoxique qui active l’apoptose (suicide cellulaire).
L’UPR se produit dans toutes les cellules du corps, mais a une importance particulière dans les cellules tumorales, qui présentent des niveaux élevés de stress du réticulum endoplasmique. L’UPR et l’autophagie permettent aux cellules tumorales de mieux s’adapter à l’environnement et d’éviter le système immunitaire. Par conséquent, les cellules tumorales sont très sensibles pour atteindre un niveau d’autophagie qui en résulte toxique pour la cellule. Par conséquent, la modulation de l’autophagie est une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter le cancer : les médicaments qui induisent des niveaux élevés d’autophagie peuvent provoquer l’effondrement des cellules tumorales, ainsi que l’activation du programme de mort cellulaire apoptotique.
La protéine MAP kinase ERK5 contrôle la prolifération et la survie des cellules tumorales, étant une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du cancer. Les inhibiteurs d’ERK5 ont montré leur efficacité dans différents modèles cellulaires et tumoraux, à la fois en monothérapie et en combinaison avec une chimiothérapie. Cependant, le mécanisme par lequel ces inhibiteurs induisent la mort des cellules tumorales était inconnu.
Une équipe de recherche du Vall d’Hebron Research (VHIR) et de l’Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), dirigée par José Miguel Lizcano -affilié aux deux institutions-, a découvert le mécanisme par lequel les inhibiteurs d’ERK5 provoquent la mort des cellules cancéreuses.
En utilisant des cultures de cellules tumorales humaines de cancer du pancréas, de l’endomètre et du col de l’utérus, les chercheurs ont découvert que ERK5 régule l’autophagie tumorale. Ainsi, les inhibiteurs d’ERK5 activent le stress du réticulum endoplasmique et l’UPR (qui est déjà élevé dans les cellules tumorales) à des niveaux qui dépassent leur effet protecteur, activant une forme toxique d’autophagie qui entraîne finalement la mort apoptotique des cellules tumorales (un processus appelé autophagie cytotoxique).
Les inhibiteurs d’ERK5 sensibilisent les cellules tumorales à la chimiothérapie pour laquelle nos recherches ouvrent une voie très prometteuse pour l’amélioration de la chimiothérapie ainsi que pour des stratégies plus efficaces pour lutter contre le cancer. »
José Miguel Lizcano, Universitat Autònoma de Barcelona
