Dans une étude publiée sur le bioRxiv* serveur de pré-impression, une équipe de chercheurs a évalué les implications potentielles pour la santé publique de la variante préoccupante Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), à l’aide d’une plate-forme de prédiction informatique rapide.
Étude : La variante Omicron du SRAS-COV-2 devrait présenter une affinité plus élevée pour le récepteur ACE-2 et une affinité plus faible pour une large gamme d’anticorps neutralisants, en utilisant une plate-forme de calcul rapide. Crédit d’image : natatravel/Shutterstock
La capacité d’Omicron à modifier la reconnaissance par la vaccination contre le SRAS-CoV-2 ou les anticorps induits par une infection pourrait rendre inadéquates toutes les contre-mesures actuellement disponibles, y compris les anticorps monoclonaux et les vaccins. La communauté scientifique mondiale est très préoccupée par l’émergence d’Omicron avec plusieurs mutations dans sa protéine de pointe (S), ce qui augmente sa capacité à échapper à l’immunité des vaccins ou à la protection contre les anticorps neutralisants.
Bien qu’utilisé actuellement in vitro Les méthodes examinent rapidement l’expression stabilisée de la protéine S mutée d’Omicron pour évaluer son affinité et sa neutralisation vis-à-vis des anticorps et des récepteurs, elles prennent généralement plusieurs semaines pour fournir des résultats. Par conséquent, il est essentiel de développer des méthodes de prédiction rapidement disponibles et fiables pour aider à recueillir des données de mise à la terre pour des réponses personnalisées aux COV SARS-CoV-2 émergents rapidement.
Sommaire
L’étude
Les chercheurs ont développé une approche appelée Estimation des Fluctuations Structurelles (SFE) pour la présente étude. Initialement, ils ont construit des modèles structurels des complexes RBD-ACE2 et RBD-Fab pour évaluation. Ensuite, ils ont effectué une minimisation et une relaxation pour chaque complexe construit et ont échantillonné environ 60 conformations structurelles à l’aide de systèmes informatiques haute performance.
Le modèle de la structure modifiée du domaine de liaison au récepteur S (RBD) d’Omicron a été examiné, à l’interface avec le récepteur humain de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE-2), pour évaluer les changements d’affinité de liaison entre Omicron, ACE-2, et d’autres anticorps neutralisants connus du SARS-CoV-2.
Les chercheurs ont calculé la distribution des énergies libres de liaison (ddG) à travers plusieurs conformations (environ 60 en nombre) pour tous les complexes RBD-ACE2 et RBD-Fab évalués fournissant une estimation de l’affinité de liaison (à la fois pour ACE-2 et les anticorps neutralisants), ensemble avec des niveaux d’erreur et de confiance. Ils ont également calculé l’affinité de liaison pour 13 autres COV et 54 anticorps neutralisants SARS-CoV-2 en utilisant l’approche SFE.
Résultats
Omicron a plus de 30 mutations dans la protéine S, et 15 d’entre elles sont dans le RBD, tandis que les autres COV du SARS-CoV-2 n’ont pas plus de 15 et trois mutations dans le S et le RBD, respectivement. Une analyse plus poussée a montré que sept des 15 mutations Omicron RBD se sont produites à l’interface du récepteur cellulaire ACE-2, indiquant leur rôle crucial dans l’amélioration de la liaison à l’ACE-2. Les estimations de l’affinité de liaison d’Omicron RBD-ACE-2 indiquent que deux mutations RBD, Q493K/R et N501Y, contribuent à une meilleure liaison ACE-2, doublant presque les ddG calculés pour d’autres COV.
Les valeurs ddG de 0,2, 0,5 et 1,0 ont été appliquées comme seuils pour une évasion virale afin d’étudier l’impact sur la liaison RBD-Fab des COV Omicron, Delta et Gamma avec 54 anticorps neutralisants SARS-CoV-2 connus. Les résultats ont montré que l’Omicron pourrait avoir une capacité accrue à échapper à la liaison avec les FAB par rapport à d’autres variantes, y compris la variante Delta. Par la suite, les estimations de l’affinité de liaison des anticorps neutralisants du SRAS-CoV-2 ont montré qu’Omicron dégradait considérablement la liaison de plus de 50 % des anticorps neutralisants du SRAS-CoV-2 et doublait à peu près les anticorps par rapport à la variante Delta actuellement dominante.
Conclusion
Les résultats de l’étude mettent en évidence qu’Omicron a une affinité accrue pour les récepteurs ACE-2, par conséquent, a une infectivité, une charge virale et une transmissibilité accrues par rapport à d’autres COV, y compris la variante Delta. D’autres études expérimentales et épidémiologiques détaillées pour comprendre ces changements dans l’affinité d’Omicron sont nécessaires à l’avenir. Les résultats de l’étude indiquent également que plusieurs anticorps neutralisants connus présentent une liaison significativement faible à l’Omicron, par rapport à d’autres COV.
L’une des limitations des prédictions d’affinité computationnelle est qu’elles sont basées sur une structure prédite d’Omicron et d’ACE-2, et évaluent les interactions de liaison in silico, qui ne capturent pas pleinement tous les aspects du monde réel. Une autre limitation de cette analyse calculée est qu’elle examine les complexes RBD-Fab ou RBD ACE-2, pas la protéine S complète et cette analyse est limitée aux domaines variables Fab des complexes RBD-Fab évalués.
Alors que la plate-forme de calcul de l’étude est suffisamment robuste pour gérer un grand nombre de complexes de liaison et capable de produire des résultats reproductibles en quelques jours, ses prédictions n’évaluent que quantitativement le risque dû aux mutations Omicron COV. À l’avenir, des études effectuant une caractérisation expérimentale détaillée et une évaluation dans le monde réel seront nécessaires pour aider à prendre des décisions éclairées en matière de santé publique.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
