Avec les progrès du séquençage du génome, les traitements contre le cancer ont de plus en plus cherché à tirer parti de l'idée de «létalité synthétique», exploitant des défauts génétiques spécifiques au cancer pour identifier des cibles qui sont uniquement essentielles à la survie des cellules cancéreuses.
La létalité synthétique se produit lorsque des mutations non létales dans différents gènes deviennent mortelles lorsqu'elles sont combinées dans des cellules. Dans un nouvel article publié en ligne le 27 juillet 2020 dans le Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS), des chercheurs de la branche de San Diego du Ludwig Institute for Cancer Research et de la University of California San Diego School of Medicine rapportent que l'inhibition d'une enzyme clé a provoqué la mort de cellules cancéreuses humaines associées à deux principaux types de cancer du sein et de l'ovaire et chez la souris les études ont réduit la croissance tumorale.
L'équipe de recherche, dirigée par l'auteur principal de l'étude Richard D. Kolodner, PhD, professeur émérite de médecine et de médecine cellulaire et moléculaire et membre du Ludwig Institute for Cancer Research San Diego Branch, a étudié Saccharomyces cerevisiae, une espèce de levure utilisée en recherche fondamentale, pour rechercher des relations létales synthétiques.
Ils se sont concentrés sur Flap Endonuclease 1 (FEN1), une endonucléase spécifique à la structure de l'ADN impliquée dans la réplication et la réparation de l'ADN. Tournant leur attention vers les cellules cancéreuses, ils ont découvert que lorsqu'ils bloquaient les fonctions de FEN1 en utilisant soit un inhibiteur de petite molécule ou une ablation génétique, les lignées cellulaires cancéreuses mutantes BRCA1 et BRCA2 étaient préférentiellement tuées. Notamment, les cellules normales ont pu récupérer de l'inhibition de FEN1.
Les gènes BRCA1 et BRCA2 agissent normalement pour prévenir le cancer du sein et de l'ovaire ainsi que d'autres cancers, mais lorsqu'ils sont mutés, ils peuvent augmenter le risque de développer un cancer du sein ou de l'ovaire ou de développer un cancer à un plus jeune âge.
Moins de 10% des femmes diagnostiquées avec un cancer du sein ont une mutation BRCA, mais on estime que 55 à 65% des femmes porteuses de la mutation BRCA1 développeront un cancer du sein avant l'âge de 70 ans, tandis qu'environ 45% des femmes porteuses d'une mutation BRCA2 développeront un cancer du sein à 70 ans, selon la National Breast Cancer Foundation.
De même, les femmes avec des mutations héréditaires de BRCA ont un risque accru de développer un cancer de l'ovaire et les hommes avec des mutations héritées de BRCA ont un risque accru de développer un cancer du sein et de la prostate.
Le cancer du sein est le type de cancer le plus courant aux États-Unis, avec environ 276 000 nouveaux cas par an, selon le National Cancer Institute. Le cancer de la prostate est le quatrième plus fréquent, avec 191 930 nouveaux cas et l'ovaire est le 17e, avec environ 21 750 nouveaux cas par an, selon le National Cancer Institute.
Kolodner et ses collègues ont ensuite testé l'approche dans un modèle de xénogreffe de souris immunodéprimée et ont constaté que l'inhibition de FEN1 réduisait considérablement la croissance tumorale.
Les chercheurs disent que leurs résultats sont significatifs de deux manières: ils soulignent la valeur de l'utilisation S. cerevisiae la levure comme outil génétique pour découvrir les relations de létalité synthétique et identifier les inhibiteurs de FEN1 comme un agent thérapeutique possible à développer davantage pour traiter certains cancers présentant des vulnérabilités ciblées.
La source:
Université de Californie-San Diego
Référence du journal:
Guo, E., et al. (2020) Endonucléase FEN1 comme cible thérapeutique pour les cancers humains présentant des défauts de recombinaison homologue. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.2009237117.
