Pour la première fois, l'extrême variabilité de la dengue a été liée à un mécanisme biologique, ouvrant potentiellement les portes à de nouveaux traitements et vaccins pour la maladie transmise par le moustique la plus courante dans le monde. L'étude a été publiée aujourd'hui dans Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS) par des chercheurs de l'Université de Pittsburgh, de l'UPMC et de l'Instituto Aggeu Magalhães au Brésil.
Les cas de fièvre de la dengue, communément appelés «fièvre breakbone» pour les douleurs articulaires atroces qui sont la caractéristique de la maladie, ont augmenté dans le monde ces dernières années. Plus de la moitié de la population mondiale est à risque.
Il y a un besoin urgent d'une meilleure prévention et d'un meilleur traitement pour cette menace mondiale. Les épidémies de la dengue peuvent rapidement submerger les hôpitaux locaux. «
Priscila Castanha, Ph.D., MPH, auteur principal, professeur adjoint de maladies infectieuses et de microbiologie à la Pitt's School of Public Health
Le cours de la maladie varie considérablement d'une personne à l'autre. Certains sont asymptomatiques; D'autres éprouvent des symptômes douloureux pseudo-grippaux de la dengue, puis se rétablissent en quelques jours ou semaines. « Mais 5% ont de graves saignements, des chocs et une défaillance des organes – ils peuvent être gravement malades dans les deux jours », a déclaré l'auteur principal Simon Barratt-Boyes, Ph.D., professeur de maladies infectieuses et de microbiologie à Pitt Public Health and Immunology à la Pitt School of Medicine.
Pendant des décennies, les études épidémiologiques ont documenté un phénomène déroutant: dans les pays à des populations ethniquement diverses, le Brésil, la Colombie, l'Haïti et les Cuba-People d'ascendance africaine ont tendance à avoir des cas plus légers de dengue, tandis que les personnes d'ascendance européenne ont une maladie plus sévère. Mais personne ne pouvait expliquer pourquoi.
Dans cette étude, l'équipe a utilisé un modèle qu'ils ont développé avec des échantillons de peau humaine qui avaient été donnés par des personnes qui avaient subi des chirurgies électives de réduction de la peau après une perte de poids profonde. Les participants ont consenti à la contribution de leurs tissus à cette étude.
« Nous avons utilisé la peau parce que c'est un organe immunologique et la première ligne de défense du corps contre l'infection de la dengue », a déclaré Barratt-Boyes. Lorsqu'elles sont maintenues dans la culture dans des conditions appropriées, les échantillons de tissus utilisés dans ce modèle peuvent survivre et remplir leurs fonctions immunitaires normales pendant des jours, offrant une opportunité unique pour une étude scientifique, il a ajouté: « Parce que la peau est là où l'histoire commence par toutes les maladies à l'origine des moustiques. »
L'étude s'est concentrée sur les échantillons d'individus qui s'étaient identifiés comme ayant une ascendance européenne ou africaine. Premièrement, les chercheurs ont mesuré objectivement les origines géographiques ancestrales écrites dans l'ADN des échantillons de peau en analysant des marqueurs génétiques appelés polymorphismes mononucléotidiques. L'équipe a ensuite injecté chaque échantillon avec le virus de la dengue, a observé les réponses immunitaires ultérieures des échantillons sur une période de 24 heures et les a comparées.
L'équipe a constaté que la réponse inflammatoire était beaucoup plus grande dans la peau de personnes ayant des proportions plus élevées d'ascendance européenne. Et malheureusement, en dengue sévère, cette réponse immunitaire est sujette à un «feu amical». Le virus infecte les cellules inflammatoires, les recrutant en fait pour répandre l'infection au lieu de le combattre. Cette dynamique est censée être ce qui est si dommageable pour les vaisseaux sanguins et les organes dans de graves cas de dengue.
Dans les échantillons de donneurs d'ascendance européenne, l'équipe a vu ce feu amical en action alors que des cellules myéloïdes se mobilisaient pour affronter le virus, puis se sont infectés. Les cellules de Turncoat se sont ensuite déplacées hors de la peau et se sont répandues dans le plat-similaire à la façon dont ils se propageaient dans le corps, voyageant à travers la circulation sanguine et dans les ganglions lymphatiques.
L'équipe a en outre montré que le problème n'était pas la peau elle-même – c'était en effet la réponse inflammatoire. Dans les échantillons d'individus ayant des proportions plus élevées d'ascendance africaine, les chercheurs ont ajouté des molécules inflammatoires appelées cytokines, et le feu amical s'ensuivit. Ensuite, lorsque l'équipe a bloqué l'inflammation dans ces mêmes échantillons, le taux d'infection du virus dans les cellules a chuté.
« Il est logique que, dans certaines parties du monde où les populations anciennes ont été exposées à des virus mortels mortels en moustique comme celui qui provoque la fièvre jaune, qui est liée à Les virus de la dengue et existent depuis très longtemps – ceux-ci avec une réponse inflammatoire limitée avaient un avantage « , a déclaré Barratt-Boyes. » Ils ont ensuite transmis cet avantage à leurs descendants. « Les descendants des Européens anciens, cependant, manquent de cette exposition ancestrale et de l'adaptation évolutive qu'elle a rendue possible.
Les auteurs espèrent que, finalement, le mécanisme qu'ils ont identifié pourrait être exploité pour des approches de médecine de précision des choses comme l'évaluation des risques, le triage dans une épidémie, les thérapies et les vaccins. Dans les études futures, ils espèrent décrire ce mécanisme plus en détail, notamment quelles variantes de gènes spécifiques contribuent à la protection contre la dengue sévère. L'analyse plus large de l'étude sur l'ascendance géographique pourrait être une première étape importante vers cette fin.
« L'ascendance affecte la biologie. L'évolution a fait sa marque sur l'ADN de chacun », a déclaré Castanha.
Les autres auteurs de l'étude sont Michelle M. Martí, MS, Parichat Duangkhae, Ph.D., Jocelyn M. Taddonio, MS, Kristine L. Cooper, MS, Megan Wallace, MS, Gwenddolen Kettenburg, MS, Geza Erdos, Ph.D., Hasitha Chavva, MS, Aelena Alex, MS, Pharm. D., J. Peter Rubin, MD, Simon C. Watkins, Ph.D., Louis D. Falo, Jr., MD, Ph.D., et Jeremy J. Martinson, Ph.D., tous de Pitt; et Ernesto Ta Marquesa, MD, Ph.D., de Pitt et Instituto Aggeu Magalhães.
Cette recherche a été soutenue par Pitt, l'Institut de médecine de précision, la Richard K Mellon Foundation for Pediatric Research et le National Cancer Institute (P30CA047904).
