Le cancer du pancréas a peu d’options de traitement et une survie limitée, avec seulement 9 % des patients vivant encore cinq ans après le diagnostic.
Mais une analyse détaillée du cancer du pancréas par des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis a révélé des détails sur deux points de transition clés dans le développement de ces tumeurs – ; le passage des cellules normales aux cellules précancéreuses et le passage des cellules précancéreuses aux cellules cancéreuses. La compréhension de ces transitions contribuera au développement de nouvelles thérapies. L’étude fournit également des informations sur la résistance au traitement et sur la manière dont l’immunothérapie pourrait être exploitée pour traiter ce type de tumeur agressif.
L’étude, publiée le 22 août dans la revue Nature Genetics, fait partie du Human Tumor Atlas Network, financé par le programme Cancer Moonshot du National Cancer Institute, tous faisant partie des National Institutes of Health (NIH).
En outre, dans le cadre d’un essai clinique d’immunothérapie de phase 1 en cours au Siteman Cancer Center – ; basé au Barnes-Jewish Hospital et à la Washington University School of Medicine – ; les chercheurs mènent les mêmes analyses détaillées effectuées dans l’étude actuelle pour voir comment les tumeurs des patients réagissent à deux médicaments expérimentaux qui préparent le système immunitaire à attaquer le cancer.
Le cancer du pancréas est si difficile à traiter, et pour développer de meilleurs traitements, nous devons comprendre comment les cellules normales et saines du pancréas deviennent cancéreuses. C’est la première fois que ces transitions sont cartographiées avec autant de détails dans les tumeurs humaines. Nos découvertes sont des points de départ pour le développement futur de nouvelles stratégies de traitement pour ce cancer mortel. »
Li Ding, PhD, co-auteur principal et biologiste informatique, professeur émérite de médecine David English Smith et professeur de génétique
Les chercheurs ont effectué une analyse approfondie de la génétique et de la fabrication des protéines de 83 échantillons de tumeurs pancréatiques donnés par 31 patients ayant participé à l’étude. Ils ont noté comment les tumeurs différaient selon le volume de la tumeur et à divers moments au cours du traitement des patients.
« Nous avons beaucoup d’instantanés de ces tumeurs, mais ce dont nous avons vraiment besoin, c’est d’un film », a déclaré le co-auteur principal Ryan C. Fields, MD, professeur émérite Kim et Tim Eberlein. « Il est très difficile d’étudier ces tumeurs chez les patients à travers le spectre de traitement. Le but du réseau Human Tumor Atlas est de documenter les tumeurs dans l’espace et dans le temps afin que nous ayons plus d’un film continu plutôt que des instantanés distincts. »
Ding, Fields et leurs collègues, y compris le co-auteur principal David G. DeNardo, PhD, professeur de médecine, ont tracé deux points de transition clés dans le développement du cancer du pancréas. L’un implique le changement que font les cellules pancréatiques normales lorsqu’elles deviennent précancéreuses. Et le deuxième point de transition implique le passage des cellules précancéreuses aux cellules cancéreuses précoces. Les études futures se concentreront sur un troisième point de transition clé : celui du passage de la tumeur d’origine à la maladie métastatique, qui se propage à d’autres parties du corps.
Au-delà des cartes des transitions, Ding et ses collègues ont déterminé les caractéristiques des cellules dans ces états transitoires, ouvrant la porte à de futures stratégies pour détecter les cellules qui ne sont pas encore cancéreuses mais qui sont en route, ce qui pourrait conduire au développement de moyens de prévenir l’apparition du cancer.
Une autre découverte clé concerne une nouvelle stratégie d’immunothérapie dite de point de contrôle, qui s’est avérée inefficace pour attaquer les tumeurs pancréatiques. Les chercheurs ont identifié une nouvelle combinaison de molécules de signalisation qui pourraient potentiellement s’avérer utiles pour cibler les lymphocytes T sur les cellules tumorales pancréatiques. Un tel traitement « enlèverait également les freins » aux lymphocytes T pour tuer ces cellules cancéreuses.
« Les molécules de surface qui font fonctionner les inhibiteurs de points de contrôle traditionnels sur d’autres cancers sont tout simplement absentes des tumeurs pancréatiques », a déclaré Ding. « Nous avons essentiellement trouvé une interaction parallèle en utilisant deux molécules différentes présentes dans le cancer du pancréas. Nous sommes enthousiasmés par la perspective d’explorer cette interaction comme moyen de développer un nouveau type d’immunothérapie de point de contrôle pour ce type de tumeur. »
Au fil du temps, la plupart des tumeurs pancréatiques développent une résistance à la chimiothérapie, et la nouvelle étude révèle ce que Ding appelle une signature de chimiorésistance qui caractérise la façon dont les tumeurs changent et s’adaptent pour survivre même face à la chimiothérapie.
Les chercheurs ont constaté qu’une multiplication par trois des cellules inflammatoires entourant la tumeur – ; appelés fibroblastes inflammatoires associés au cancer – ; est fortement associée à la résistance à la chimiothérapie. « Ces résultats suggèrent que le ciblage des fibroblastes inflammatoires dans le microenvironnement tumoral peut être essentiel pour surmonter la chimio-résistance dans ces tumeurs traitées », a déclaré Ding.
Dans l’ensemble, l’étude présente un certain nombre de nouvelles stratégies et domaines à explorer dans la recherche sur le cancer du pancréas. Ding, Fields et DeNardo travaillent sur des modèles animaux précliniques pour déterminer lesquels sont les plus prometteurs à étudier dans de futurs essais cliniques humains.
