Dans la dure guerre contre le glioblastome, les scientifiques s’inspirent des virus pour rendre le cancer agressif plus vulnérable au traitement.
Leur cible est SAMHD1, une protéine qui peut nous protéger des infections virales en détruisant un élément constitutif essentiel de l’ADN dont les virus et le cancer ont besoin pour se répliquer.
Mais ils ont découvert que SAMHD1 a également la capacité apparemment contradictoire d’aider à réparer les cassures double brin de l’ADN qui, si elles ne sont pas réparées, peuvent être mortelles pour n’importe quelle cellule, y compris une cellule cancéreuse, et si elles sont réparées de manière incorrecte, elles peuvent entraîner des mutations génétiques qui produisent le cancer.
Lorsque l’ADN se casse, c’est ce qui interrompt en fait la réplication de l’ADN et aussi la synthèse des protéines, donc une cassure double brin est mortelle pour les cellules. »
Waaqo Daddacha PhD, Biologiste du cancer, Département de biochimie et de biologie moléculaire, Medical College of Georgia
Les cellules cancéreuses, qui se reproduisent beaucoup plus rapidement que la plupart des cellules normales, se répliquent encore plus rapidement et sont donc encore plus touchées par ces cassures de l’ADN. C’est pourquoi des thérapies fondamentales comme la radiothérapie et certains médicaments de chimiothérapie utilisés pour traiter les cancers provoquent ces cassures mortelles.
Cependant, le cancer du cerveau agressif devient rapidement résistant au traitement et la survie moyenne reste à environ 15 mois, dit Daddacha.
Maintenant, Daddacha et ses collègues rapportent dans le journal Cancers leur découverte surprenante que dans le glioblastome chez l’homme, SAMHD1 et le dNTP, un élément essentiel de l’ADN, qu’il peut détruire, sont fortement exprimés, indiquant l’importance probable de SAMHD1 pour l’agressivité de la tumeur cérébrale et soulevant des questions sur ce qu’il fait là-bas.
Ils s’attendaient à des niveaux élevés de dNTP parce que les cancers ont besoin d’un approvisionnement prêt de cet élément constitutif pour maintenir leur rythme rapide de réplication et de propagation, dit Daddacha. Étant donné que les niveaux de dNTP étaient élevés, ils s’attendaient également à ce que de faibles niveaux de SAMHD1 soient présents et que l’augmentation de ses niveaux aiderait à protéger contre le glioblastome.
Ils trouveraient le contraire, indiquant que, comme pour tant de propriétés innées usurpées par le cancer, le glioblastome altère probablement la fonction de SAMHD1.
« Théoriquement, puisque les cellules cancéreuses se divisent rapidement et ont besoin de plus de dNTP pour le faire, il semble logique qu’elles aient besoin de moins de cette protéine », explique Daddacha. Il semble également logique que SAMHD1 soit protecteur contre le cancer, comme il l’est contre les virus, dit Daddacha.
Sur la base de ce qu’ils ont trouvé, les scientifiques ont plutôt décidé de réduire les niveaux de SAMHD1 et c’est là que la capacité des virus à éliminer la protéine multitâche est intervenue.
Les virus déploient la protéine virale X, ou Vpx, pour littéralement hacher SAMHD1 afin qu’ils aient un approvisionnement prêt en dNTP, un ensemble de compétences virales identifié pour la première fois dans le VIH. Ainsi, l’équipe scientifique a utilisé une particule de type virus, appelée vecteur, pour délivrer Vpx directement au glioblastome. Ces types de vecteurs viraux sont déjà utilisés chez les personnes pour administrer une variété de thérapies, y compris certains des vaccins COVID-19.
Ils ont découvert qu’en réduisant SAMHD1, Vpx sensibilisait les cellules tumorales cérébrales au véliparib, un médicament chimiothérapeutique, qui aide à bloquer la réparation des dommages à l’ADN par les cellules cancéreuses et ralentissait la croissance cellulaire de cette tumeur cérébrale à croissance rapide. Cela a également rendu les cellules tumorales plus sensibles au témozolomide, ou TMZ, un autre médicament de chimiothérapie souvent utilisé pour le glioblastome, qui perturbe la structure de l’ADN de la cellule avec l’idée de tuer la cellule. En réduisant SAMHD1, Vpx semble également réduire la compétence innée appelée recombinaison homologue, que SAMHD1 favorise, et qui permet une réparation saine des cassures double brin qui aide également à éviter les mutations cellulaires qui pourraient permettre le cancer.
La réduction des niveaux de SAMHD1 a permis aux thérapies combinées, y compris la radiothérapie, utilisées pour le glioblastome de fonctionner de manière plus synergique comme prévu, et a reconfirmé le rôle de SAMHD1 dans l’activation de la résistance au traitement habituelle du glioblastome, écrivent les scientifiques.
Dans un modèle de souris avec des cellules tumorales cérébrales humaines, ils ont découvert que la réduction de SAMHD1 ralentissait la croissance tumorale et que l’élimination génétique de SAMHD1 améliorait la survie, rapporte l’équipe scientifique.
Comme autre pièce du puzzle émergent, lorsque les scientifiques ont supprimé SAMHD1, les niveaux de dNTP ont augmenté, mais pas de façon spectaculaire, comme ils l’ont vu dans d’autres types de cellules, plus de preuves que, bien que SAMHD1 ait encore un certain impact sur la dégradation de cet élément constitutif de l’ADN, dans ce scénario, il a clairement encore une autre fonction, dit Daddacha.
Il soupçonne que le véritable avantage des niveaux élevés de SAMHD1 pour le glioblastome est «l’autoprotection» qui repose principalement sur la capacité innée de la protéine à aider à réparer les cassures d’ADN double brin.
Il existe des preuves accablantes que la capacité du glioblastome à réparer les cassures d’ADN double brin est la clé de sa résistance au traitement, ce qui rend logique le ciblage du processus de réparation, dit Daddacha.
L’une des façons dont le cancer prend le contrôle d’une protéine à ses propres fins est de modifier sa fonction, par exemple, il pourrait déplacer SAMHD1 principalement en mode de réparation de l’ADN et réduire sa capacité naturelle à dégrader le dNTP, et Daddacha soupçonne que le glioblastome modifie la fonction de SAMHD1.
« Il est clair qu’il l’utilise pour survivre », dit Daddacha, ce qui explique probablement au moins en partie la résistance du glioblastome et une pièce du grand puzzle nécessaire pour mieux traiter un jour le cancer mortel.
Leurs découvertes indiquent que SAMHD1 peut être ciblé et éliminé en utilisant la protéine virale Vpx dans le glioblastome, dit Daddacha, mais note qu’il reste beaucoup de travail avant les découvertes et que l’outil peut être utilisé pour améliorer le traitement du glioblastome.
Les prochaines étapes consistent à en savoir plus sur ce que SAMHD1 fait dans le glioblastome et sur la façon dont des niveaux élevés de celui-ci peuvent coexister avec des niveaux élevés de dNTP, qu’il devrait détruire.
« Nous essaierons de découvrir si SAMHD1 dégrade réellement le dNTP dans les cellules cancéreuses », explique Daddacha. Il se peut que les niveaux élevés de SAMHD1 aident également à contrôler les niveaux élevés de dNTP, dit-il, car tout doit être équilibré.
Ils affinent également la technique sûre et spécifique d’administration de Vpx avec l’idée qu’un jour il pourrait également être utilisé chez l’homme, et pour déterminer si la technique altère également la croissance du glioblastome d’autres manières.
Le glioblastome est un cancer mortel qui est toujours considéré comme une tumeur agressive de stade 4 au moment du diagnostic, les patients vivant en moyenne 15 mois après le diagnostic, dit Daddacha. Au moment où des symptômes comme des maux de tête et des convulsions apparaissent, la tumeur a déjà progressé.
Le traitement standard comprend la chirurgie pour enlever le plus de tumeur possible, la radiothérapie et la chimiothérapie.
SAMHD1, ou motif alpha stérile et protéine 1 contenant le domaine HD, est omniprésent dans les cellules, y compris dans nos cellules cérébrales. On pense qu’il empêche les virus comme le VIH-1 de se répliquer en coupant et en détruisant les dNTP, ou désoxynucléosides triphosphates, dont les cellules normales, les cellules cancéreuses et les virus ont tous besoin pour se reproduire. « Nous fabriquons notre ADN avec une chaîne de dNTP », explique Daddacha. SAMHD1 fonctionne également normalement pour aider à réguler la quantité de dNTP dont le corps a besoin, dit-il.
Alors qu’il travaillait sur son doctorat à l’Université de Rochester, Daddacha faisait partie de l’équipe qui a découvert que SAMHD1 dégrade le dNTP, le bloc de construction de l’ADN. Lors de ses études postdoctorales au Winship Cancer Institute de l’Université Emory d’Atlanta, il a exploré plus avant le rôle de SAMHD1 avec l’ADN et a découvert qu’il avait en fait un rôle clé dans la voie de réparation de l’ADN. Daddacha a rejoint la faculté MCG en 2019.
