Les chercheurs utilisent le poisson zèbre pour étudier les interactions cancer-immunitaire

La chercheuse sur le cancer Rita Fior utilise le poisson zèbre pour étudier le cancer humain. Bien que cela puisse paraître improbable, son travail est très prometteur avec des applications à venir en médecine personnalisée.

Le principe de base de l’approche de Fior repose sur la transplantation de cellules cancéreuses humaines dans des dizaines de larves de poisson zèbre. Les poissons servent alors de « tubes à essai vivants » où divers traitements, tels que différents médicaments de chimiothérapie, peuvent être testés pour révéler celui qui fonctionne le mieux. Le test est rapide, produisant une réponse en quatre jours courts.

Il y a quelques années, lorsque Fior développait ce test, elle a remarqué quelque chose de curieux. « La majorité des cellules tumorales humaines ont été greffées avec succès dans le poisson, mais certaines tumeurs ne l’ont pas fait. Elles disparaissaient juste en un jour ou deux. Cependant, lorsque j’ai traité le poisson transplanté par chimiothérapie, ces tumeurs ne disparaissaient plus. bien plus », se souvient-elle.

Cette observation apparemment paradoxale a déclenché une nouvelle hypothèse de travail. «La chimiothérapie supprime le système immunitaire», explique Fior. «Si la tumeur est rejetée dans des conditions normales, mais prospère chez les animaux immunodéprimés, cela pointe vers une nouvelle explication: le système immunitaire du poisson détruit activement les cellules cancéreuses. Alors que dans celles qui s’implantent bien, la tumeur est capable de supprimer le système immunitaire du poisson. « 

Peu de temps après, Fior, avec Vanda Povoa, doctorante dans son laboratoire du Centre Champalimaud pour l’inconnu au Portugal, se lance dans un nouveau projet de recherche. Ses principales conclusions, publiées aujourd’hui (19 février) dans la revue Communications de la nature, font progresser notre compréhension de la façon dont les interactions cancer-immunitaire peuvent entraîner une résistance à l’immunothérapie et une croissance tumorale. À long terme, ces résultats peuvent contribuer au développement de nouveaux traitements et diagnostics.

Bon flic

Suite à cette observation fortuite, les chercheurs ont commencé à rechercher systématiquement pourquoi certaines tumeurs sont éliminées tandis que d’autres survivent.

Ils se sont concentrés sur une paire de cellules cancéreuses colorectales humaines dérivées du même patient mais ont montré ces comportements contrastés. L’un était dérivé de la tumeur primaire et était constamment rejeté du poisson; tandis que l’autre était dérivé d’une métastase ganglionnaire mais implanté de manière très efficace.

Ils ont commencé par caractériser les cellules immunitaires qui ont été convoquées sur le site de la tumeur. Plus précisément, ils ont zoomé sur les cellules d’un sous-système appelé immunité innée.

« Contrairement au poisson zèbre mature, les larves n’ont qu’une immunité innée, qui est la première ligne de défense du corps. Cela offre un point de vue pour étudier le rôle des cellules immunitaires innées dans le cancer, qui n’est pas très bien compris », explique Fior.

L’équipe a procédé à la quantification du nombre et du type de cellules immunitaires innées dans le microenvironnement tumoral. La tumeur primaire [which gets rejected] grouillait de cellules immunitaires innées. Mais en revanche, la tumeur métastatique qui s’implante bien a montré un très faible nombre de cellules immunitaires innées.

Ce résultat indiquait que l’intuition des chercheurs était correcte. Mais pour être sûrs, ils ont dû réduire artificiellement le nombre de cellules immunitaires innées chez les poissons en utilisant des approches génétiques et chimiques sélectives. Comme prévu, cette manipulation a « sauvé » les cellules du rejet.

Ensemble, ces résultats montrent clairement un rôle du système immunitaire inné dans l’élimination des cellules tumorales. Mais alors, si le système immunitaire est si efficace pour se débarrasser des cellules cancéreuses «fraîches» de la tumeur primaire, pourquoi des métastases se produiraient-elles?

Mauvais policier

« La raison en est que la relation entre le cancer et le système immunitaire est loin d’être statique », déclare Fior. «Au début, les cellules cancéreuses peuvent simplement essayer de se cacher du système immunitaire. Mais avec le temps, elles apprennent à confondre et finalement à corrompre les cellules immunitaires. Cette évolution se produit grâce à un processus dynamique appelé« immunoédition ». Si le processus réussit, les cellules corrompues commencent à soutenir la tumeur de plusieurs manières, y compris en renvoyant d’autres cellules immunitaires qui pourraient vaincre la tumeur. « 

Le système immunitaire inné est-il en soi capable de faire une immunoédition contre le cancer?

Nos résultats montrent que oui, c’est effectivement le cas. C’est la deuxième étude, à notre connaissance, qui montre ce phénomène. « 

Vanda Povoa, doctorante, Centre Champalimaud pour l’inconnu, Portugal

Les chercheurs ont observé que les cellules tumorales non seulement recrutent un nombre différent de cellules immunitaires innées, mais peuvent également modifier leur fonction. Au lieu de combattre la tumeur, les macrophages ont commencé à la soutenir et à la protéger. De manière alarmante, les chercheurs ont démontré que cette transformation se produit très rapidement.

«Même si la plupart des cellules de la tumeur primaire sont rejetées en un jour ou deux, certaines survivent. Lorsque nous avons transplanté ce petit groupe de survivants dans le poisson, nous avons découvert qu’ils avaient déjà acquis des capacités d’édition immunitaire! En fait, ils ont greffé presque aussi bien que des cellules de tumeurs métastatiques », souligne Povoa.

Les chercheurs ont également comparé le profil génétique des cellules tumorales métastatiques et primaires et identifié plusieurs caractéristiques intéressantes. « Nous avons maintenant une liste de gènes candidats et de molécules que nous prévoyons d’étudier. Nous espérons qu’en identifiant le mécanisme par lequel les cellules cancéreuses suppriment et corrompent le système immunitaire inné, nous pourrons trouver des moyens de bloquer ce processus », ajoute Fior .

Donner un coup de pouce à l’immunothérapie

Alimentés par cet ensemble de résultats passionnants, Fior et Povoa sont pleins de projets pour l’avenir. «Il y a tellement de choses que nous pouvons faire», dit Fior. «Par exemple, nous savons maintenant que notre test de poisson zèbre peut dire si l’environnement de la tumeur est immunosuppresseur en quelques jours seulement. L’immunothérapie est moins susceptible d’être efficace dans ces cas. Par conséquent, notre test peut devenir utile pour aider à déterminer quels patients en bénéficieront. principalement de l’immunothérapie. « 

Un autre angle auquel l’équipe réfléchit est le développement de nouvelles approches d’immunothérapie. « La majorité des médicaments d’immunothérapie ne reposent pas sur l’immunité innée. Ils renforcent d’autres sous-systèmes immunitaires. Mais comme nous l’avons vu, l’immunité innée a une grande capacité à lutter contre le cancer. Par conséquent, identifier les mécanismes qui amplifient cet effet nous permettra de concevoir de nouveaux potentiels. thérapies, qui pourraient être associées à celles existantes pour augmenter leur efficacité », conclut-elle.